I pazienti con melanoma che progredisce con Ipilimumab ( Yervoy ), se positivo alla mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o un inibitore di MEK o entrambi, hanno poche opzioni di trattamento.
E’ stata valutata l'efficacia e la sicurezza di due dosi di Pembrolizumab ( Keytruda ) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con melanoma refrattario ad Ipilimumab.
È stato condotto uno studio randomizzato di fase 2 che ha riguardato pazienti di età a partire da 18 anni in 73 ospedali, cliniche e Centri medici accademici in 12 Paesi, che avevano confermata malattia progressiva entro 24 settimane dopo due o più dosi di Ipilimumab e, se positivi alla mutazione BRAF V600, dopo precedente trattamento con un inibitore di BRAF o un inibitore di MEK o entrambi.
Per poter essere arruolati i pazienti dovevano avere risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati a Ipilimumab di grado 0-1 e Prednisone 10 mg/die o meno per almeno 2 settimane, un ECOG performance status di 0 o 1, e almeno un lesione misurabile.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per via endovenosa Pembrolizumab 2 mg/kg o 10 mg/kg ogni tre settimane o chemioterapia ( Paclitaxel e Carboplatino, Paclitaxel, Carboplatino, Dacarbazina o Temozolomide orale ).
La randomizzazione è stata stratificata per ECOG performance status, concentrazione di lattato deidrogenasi, e stato di mutazione BRAF V600.
L'endpoint primario alla seconda analisi ad interim pre-specificata era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2012 e il 2013 sono stati arruolati 540 pazienti: 180 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Pembrolizumab 2 mg/kg, 181 a ricevere Pembrolizumab 10 mg/kg, e 179 a ricevere la chemioterapia.
Sulla base di 410 eventi di sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da progressione è migliorata nei pazienti assegnati a Pembrolizumab 2 mg/kg ( hazard ratio, HR=0.57, P minore di 0.0001 ) e in quelli assegnati a Pembrolizumab 10 mg/kg ( HR=0.50, P minore di 0.0001 ), rispetto a quelli assegnati alla chemioterapia.
La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 34% con Pembrolizumab 2 mg/kg, 38% con 10 mg/kg, e 16% nel gruppo chemioterapia.
Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento si sono verificati in 20 pazienti ( 11% ) nel gruppo Pembrolizumab 2 mg/kg, 25 ( 14% ) nel gruppo Pembrolizumab 10 mg/kg, e 45 ( 26% ) nel gruppo chemioterapia.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 più comuni nei gruppi Pembrolizumab sono stati affaticamento ( 2, 1%, su 178 pazienti nel gruppo 2 mg/kg e 1, inferiore a 1%, su 179 pazienti nel gruppo 10 mg/kg, rispetto a 8, 5%, su 171 nel gruppo chemioterapia ).
Altri eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento hanno compreso edema generalizzato e mialgia ( ciascuno in 2 pazienti, 1% ) in quelli a cui è stato somministrato Pembrolizumab 2 mg/kg; ipopituitarismo, colite, diarrea, diminuzione dell'appetito, iponatriemia e polmonite ( ciascuno in 2, 1% ) in quelli a cui è stato dato Pembrolizumab 10 mg/kg; e anemia ( 9, 5% ), affaticamento ( 8, 5% ), neutropenia ( 6, 4% ), e leucopenia ( 6, 4% ) in quelli assegnati alla chemioterapia.
Questi risultati dimostrano che Pembrolizumab è un nuovo standard di cura per il trattamento del melanoma refrattario a Ipilimumab. ( Xagena2015 )
Ribas A et al, Lancet 2015; 16: p908-918
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