Dall'analisi primaria dello studio di fase 2 SAVANNAH è emerso che quando la terapia di prima linea con Osimertinib inizia a fallire per i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in stadio localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR, ed elevata iperespressione e/o amplificazione di MET, l'aggiunta di Savolitinib ( Orpathys ) può determinare risposte significative e durature.

L'analisi ha riguardato 80 pazienti ( circa un terzo della popolazione complessiva dello studio ) affetti da tumore NSCLC con mutazione EGFR, alti livelli di iperespressione / amplificazione di MET e progressione dopo terapia di prima linea con Osimertinib. la combinazione di Savolitinib, un inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) mirato a MET, e Osimertinib, un inibitore della tirosin-chinasi anti-EGFR, è stata associata a un tasso di risposta oggettiva (ORR) valutato dagli sperimentatori del 56% e a un ORR del 55%, valutato da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

L’aggiunta di Savolitinib 300 mg due volte al giorno a Osimertinib può offrire una nuova opzione di trattamento senza chemioterapia in questa sottopopolazione di pazienti.

Uno dei meccanismi di resistenza acquisita più comuni ad Osimertinib è l'amplificazione e anche la iperespressione di MET. L'incidenza segnalata di amplificazione di MET nei pazienti con tumore NSCLC EGFR-mutato che hanno ricevuto Osimertinib varia ampiamente, dal 7% al 50%, con una media di 15-20%.

Le opzioni di trattamento per questi pazienti includono la chemioterapia a base di Platino da sola o combinata con Amivantamab, un anticorpo bispecifico EGFR-MET..

SAVANNAH è uno studio di fase II randomizzato e globale in corso che ha arruolato, ad oggi, 369 pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione EGFR e con sovraespressione e/o amplificazione di MET, la cui malattia era progredita dopo il trattamento di prima linea con Osimertinib. L'obiettivo dello studio era valutare se l'aggiunta di Savolitinib, un inibitore orale dell’attivazione atipica della via della tirosin-chinasi del recettore MET, a Osimertinib, potesse aiutare a superare la resistenza acquisita mediata da MET.

Il livello di sovraespressione e/o amplificazione di MET è stato determinato sulla base del punteggio alle tecniche di istochimica (IHC) e di ibridazione a fluorescenza in situ (FISH).

Tra i pazienti, arruolati nello studio SAVANNAH, circa i due terzi presentavano tumori con sovraespressione e/o amplificazione di MET (punteggio di IHC =3+ nel 50% dei campioni e punteggio FISH =10+) e circa il 34% aveva valori più elevati di sovraespressione / amplificazione di MET (punteggio di IHC di 3+ in almeno il 90% e/o una amplificazione di MET individuata da un punteggio FISH di 10+).

L'analisi ha incluso la popolazione primaria di efficacia rappresentata dagli 80 pazienti con soglie di iperespressione / amplificazione di MET più elevate.

Dopo la stratificazione in base alla presenza o assenza di metastasi cerebrali, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2:1 a ricevere Savolitinib orale (300 mg due volte al giorno) più Osimertinib (80 mg al giorno) o Savolitinib più placebo.

L'endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva e gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza libera da progressione della malattia e la durata della risposta.

Il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore e da BICR è stato rispettivamente del 56% ( intervallo di confidenza [IC] al 95%, 45%-67%) e del 55% (IC 95%, 43%-66%).
E' stata osservata 1 risposta completa, 55 risposte parziali valutate dagli sperimentatori e 54 risposte parziali secondo BICR.

La durata mediana della risposta valutata dallo sperimentatore era di 7,1 mesi (IC 95%, 5,6-9,6 mesi) e la durata mediana della risposta valutata da BICR era di 9,9 mesi (IC 95%, 6,0-13,7 mesi).

Il tempo mediano di insorgenza della risposta è stato di circa 6 settimane. Sono state osservate risposte oggettive in tutti i sottogruppi predefiniti, tra cui razza (asiatica o non-asiatica), sesso, metastasi cerebrali basali, stato MET IHC o FISH e tipo di mutazione EGFR (delezione dell'esone 19 o L858R).

La sopravvivenza mediana senza progressione in base alla valutazione dello sperimentatore è stata di 7,4 mesi (IC 95%, 5,5-7,6 mesi) e in base alla valutazione BICR è stata di 7,5 mesi (IC 95%, 6,4-11,3 mesi).

I 101 pazienti nella popolazione di sicurezza, che ha incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Savolitinib più Osimertinib, hanno generalmente tollerato bene il regime combinato. Sono stati segnalati un totale di 57 eventi avversi di grado 3 o superiore, generalmente costituiti da reazioni avverse gastrointestinali ed edemi declivi, ma non si sono verificati decessi correlati al trattamento. In totale, 16 pazienti hanno interrotto Savolitinib e 12 hanno interrotto Osimertinib a causa di eventi avversi. ( Xagena_2025 )

Fonte: European Lung Cancer Conference ( ELCC ) 2025

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