Nello studio di fase 3 KRYSTAL-12, Adagrasib ( Krazati ) ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e del tasso di risposta obiettiva ( ORR ) rispetto a Docetaxel nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione KRASG12C, precedentemente sottoposti a trattamento.

Adagrasib è un potente inibitore covalente di KRASG12C con proprietà favorevoli come lunga emivita (23 ore), farmacocinetica dose-dipendente e capacità di penetrare la barriera ematoencefalica.

Nello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, Adagrasib ha dimostrato risposte profonde e durature con una promettente sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule con mutazione KRASG12C precedentemente trattati.

E' stata presentata l’analisi primaria di KRYSTAL-12, uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, riguardante Adagrasib versus Docetaxel nei pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule con mutazione KRASG12C localmente avanzato o metastatico che avevano precedentemente ricevuto una chemioterapia a base di Platino, in concomitanza o in sequenza con la terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1.

Pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Adagrasib (600 mg BID per via orale; formulazione in compresse) o Docetaxel (75 mg/m2 Q3W per via endovenosa ), con la possibilità di passare ad Adagrasib in caso di progressione della malattia ( valutata da BICR ).
Non è stato richiesto alcun periodo di washout tra la precedente terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 e il trattamento di studio.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata da BICR in base ai criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari comprendevano tasso di risposta obiettiva secondo BICR, durata della risposta ( DoR ), sopravvivenza globale, tasso di sopravvivenza globale a 1 anno e sicurezza.

301 pazienti sono stati randomizzati ad Adagrasib e 152 a Docetaxel. Le caratteristiche basali erano generalmente simili tra i due bracci di trattamento.

Con un follow-up mediano di 9,4 mesi (data cutoff 31 dicembre 2023), l’endpoint primario della sopravvivenza senza progressione è risultato significativamente migliore con Adagrasib rispetto a Docetaxel ( hazard ratio, HR 0,58 [IC 95%, 0,45-0,76]; P minore di 0,0001; sopravvivenza mediana libera da progressione 5,49 versus 3,84 mesi).

Anche il tasso di risposta obiettiva valutato da BICR è risultato significativamente più alto con Adagrasib rispetto a Docetaxel (31,9% [95% CI, 26,7-37,5] vs 9,2% [95% CI, 5,1-15,0]; odds ratio [ OR ] 4,68 [IC 95%, 2,56-8,56]; P minore di 0,0001); la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 8,31 (IC 95%, 6,05-10,35) versus 5,36 (95% CI, 2,86-8,54) mesi.

Gli eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) sono stati riportati nel 94,0% dei pazienti trattati con Adagrasib e nell'86,4% con Docetaxel; eventi TRAE di grado 3 o superiore si sono verificati nel 47,0% e nel 45,7% dei pazienti, rispettivamente.
Gli eventi TRAE hanno portato all'interruzione di Adagrasib nel 7,7% dei pazienti e di Docetaxel nel 14,3%.

In conclusione, nello studio di fase 3 KRYSTAL-12, Adagrasib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza senza progressione e del tasso di risposta obiettiva rispetto a Docetaxel nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule KRASG12C-mutato, precedentemente trattati. Il profilo di sicurezza di Adagrasib è risultato coerente con le precedenti segnalazioni e senza nuovi segnali di sicurezza. ( Xagena_2024 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting 2024

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