I risultati dello studio di fase 3 CheckMate 8HW hanno mostrato che nei pazienti con carcinoma del colon e del retto non-resecabile o metastatico, trattato o meno in precedenza, e con elevata instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ) o deficit della riparazione dei mismatch del DNA ( dMMR ), l’aggiunta di Ipilimumab ( Yervoy ) a Nivolumab ( Opdivo ) prolunga in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto al solo Nivolumab.

Nei pazienti trattati con la doppia immunoterapia è stata osservata una riduzione del 38% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a quelli trattati con il solo Nivolumab.

CheckMate 8HW è uno studio randomizzato, in aperto, disegnato per valutare Nivolumab associato a Ipilimumab rispetto al solo Nivolumab e rispetto alla chemioterapia in tutte le linee di terapia, compresa la prima linea, per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon-retto non-resecabile o metastatico con MSI-H/dMMR, naïve all’immunoterapia.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 2:2:1 a tre differenti bracci. Nel braccio combinazione, 354 pazienti sono stati trattati per via endovenosa con Nivolumab 240 mg e Ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, per quattro volte, e poi con Nivolumab 480 mg ogni 4 settimane. Nel braccio monoterapia 353 pazienti sono stati trattati con il solo Nivolumab alla dose di 240 mg ogni 2 settimane per sei volte, e poi con 480 mg ogni 4 settimane. Nel terzo braccio, invece, i pazienti sono stati trattati con una chemioterapia a scelta dello sperimentatore, con o senza Bevacizumab o Cetuximab.

Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate tra il braccio Nivolumab più Ipilimumab e il braccio solo Nivolumab. La maggior parte dei partecipanti aveva un tumore con MSI-H/dMMR confermato a livello centrale (296 e 286, rispettivamente) ed era stato trattato con il regime dello studio in prima linea (202 e 201).

A un follow-up mediano di 47 mesi, il 45% dei pazienti nel braccio Nivolumab più Ipilimumab e il 39% nel braccio Nivolumab avevano completato il trattamento di studio, mentre rispettivamente il 6% e il 4% erano ancora in trattamento.

Tra i pazienti con cancro del colon e del retto con MSI-H/dMMR confermato a livello centrale, la sopravvivenza mediana libera da progressione valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco ( BIRC ) non è stata raggiunta nel braccio doppia immunoterapia, mentre è risultata di 39,3 mesi nel braccio monoimmunoterapia ( hazard ratio, HR 0,62; IC 95% 0,48-0,81; P =0,0003 ). Inoltre, i tassi di sopravvivenza libera da progressione sono risultati rispettivamente del 76% versus 63% a 12 mesi, del 71% contro 56% a 24 mesi e del 68% contro 51% a 36 mesi.

In generale, la mediana della sopravvivenza libera da progressione è risultata di 54,1 mesi nel braccio combinazione immunoterapica e 18,4 mesi nel braccio solo Nivolumab ( HR 0,64; IC 95% 0,52-0,79 ). Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione è risultata favorita nel braccio Nivolumab più Ipilimumab in tutti i sottogruppi prespecificati.

Tra i pazienti con MSI-H/dMMR, la combinazione era superiore alla monoterapia anche in termini di tasso di risposta obiettiva ( ORR ) valutato mediante BICR: 71% versus 58% (P = 0,0011). Infine, i tassi di risposta completa ( CR ) sono risultati rispettivamente del 30% e 28% e la durata mediana della risposta ( DoR ) non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.

Non sono stati identificati nuovi segnali relativamente alla sicurezza del trattamento. Il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado è risultato dell'81% nel braccio della combinazione e 71% nel braccio della monoterapia, mentre il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultato rispettivamente del 22% e 14%.

Eventi avversi correlati al trattamento richiedenti l'interruzione si sono verificati rispettivamente nel 14% e nel 6% dei pazienti, e rispettivamente nel 9% e 4% dei casi questi eventi erano di grado 3.

Sono stati registrati due decessi correlati al trattamento nel braccio Nivolumab e Ipilimumab, uno causato da una miocardite e l’altro da una polmonite, e uno nel braccio Nivolumab, per una polmonite.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati prurito (26% vs 18%), diarrea (20% vs 17%) ipotiroidismo (17% vs 9%), astenia (16% vs 13%), affaticamento (12% vs 10%), ipertiroidismo (11% vs 5%), artralgia (11% vs 7%), rash (10% vs 8%) e insufficienza surrenalica (10% vs 3%). ( Xagena_2025 )

Fonte: Gastrointestinal Cancers Symposium - American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) 2025

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