La terapia geneticamente stratificata per il mesotelioma maligno non è disponibile. I mesoteliomi spesso ospitano la perdita del locus del cromosoma 9p21.3 ( CDKN2A-MTAP ), che è associato a una sopravvivenza globale più breve a causa della perdita del soppressore tumorale p16ink4A, un soppressore endogeno della chinasi ciclina-dipendente ( CDK4 e CDK6 ).
Il ripristino genetico di p16ink4A sopprime il mesotelioma nei modelli preclinici, sostenendo il razionale per il targeting di CDK4 e CDK6 nel mesotelioma p16ink4A-negativo.
È stato disegnato uno studio multicentrico, stratificato, di fase 2 per verificare questa ipotesi.
Lo studio MiST2 era uno studio clinico di fase 2 a braccio singolo, in aperto, condotto in due centri del Regno Unito.
I pazienti di età superiore a 18 anni con qualsiasi sottotipo di mesotelioma ( pleurico o peritoneale ) confermato istologicamente con progressione radiologica dopo almeno un ciclo di chemioterapia a base di Platino sono stati sottoposti a screening molecolare mediante immunoistochimica per p16ink4A.
I pazienti con mesotelioma p16ink4A-negativo erano idonei per l'inclusione nello studio.
I pazienti dovevano avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi modificati versione 1.1 per il mesotelioma maligno, un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane e un punteggio ECOG performance status di 0-1.
I pazienti hanno ricevuto Abemaciclib ( Verzenios ) orale 200 mg due volte al giorno, somministrato in cicli di 28 giorni per 24 settimane.
L'endpoint primario era il tasso di controllo della malattia ( pazienti con risposte complete, risposte parziali o malattia stabile ) a 12 settimane.
L'ipotesi nulla poteva essere rifiutata se almeno 11 pazienti avessero avuto il controllo della malattia.
Le popolazioni di efficacia e sicurezza sono state definite come tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra settembre 2019 e marzo 2020, 27 pazienti idonei hanno acconsentito allo screening molecolare.
Il follow-up mediano è stato di 18.4 settimane.
Un paziente è stato escluso prima del trattamento a causa di un grave evento avverso prima dell'assegnazione del farmaco in studio.
Il 100% ( 26 su 26 ) dei pazienti trattati aveva un deficit di p16ink4A, e ha ricevuto almeno una dose di Abemaciclib.
Il controllo della malattia a 12 settimane è stato riportato in 14 pazienti su 26 ( 54% ).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore, di qualsiasi causa, si sono verificati in 8 su 26 pazienti ( 27% ) ( diarrea, dispnea, trombocitopenia, vomito, infezione del tratto urinario, aumento dell'alanina aminotransferasi [ ALT ], ascite, infezione toracica o sospetta infezione toracica, sepsi neutropenica, alopecia, coagulo di sangue al polpaccio sinistro, caduta con collo e clavicola rotti, emottisi, infezione delle basse vie respiratorie ed embolia polmonare ).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore si sono verificati in 3 su 26 pazienti ( 12% ) ( diarrea, trombocitopenia, vomito, aumento dell'alanina aminotransferasi ed embolia polmonare ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 6 pazienti su 26 ( 23% ), che hanno portato all'interruzione del trattamento in un paziente ( 4% ) ( diarrea, infezione del tratto urinario, infezione toracica, sepsi neutropenica, caduta con rottura del collo e della clavicola, emottisi, infezioni delle vie respiratorie ed embolia polmonare ).
Un paziente ha avuto un evento avverso grave correlato ad Abemaciclib ( diarrea ).
Uno su 26 pazienti ( 4% ) è morto per un evento avverso ( sepsi neutropenica ).
Questo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un'attività clinica promettente di Abemaciclib nei pazienti con mesotelioma p16ink4A-negativo che erano stati precedentemente trattati con chemioterapia e merita ulteriori indagini in uno studio randomizzato come terapia stratificata mirata. ( Xagena2022 )
Fennell DA et al, Lancet Oncology 2022; 23: 374-381
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