Gli anticorpi monoclonali Panitumumab ( Vectibix ) e Cetuximab ( Erbitux ), che hanno come bersaglio EGFR ( epidermal growth factor receptor ), hanno ampliato il ventaglio di opzioni terapeutiche per il carcinoma metastatico del colon.
La valutazione iniziale di questi farmaci in monoterapia in pazienti con tumori refrattari alla chemioterapia e che esprimono EGFR, ha portato a tassi di risposta del 10%.
La scoperta che l’identificazione di una espressione positiva di EGFR nei saggi immunologici non è in grado di predire in modo attendibile l’esito clinico del trattamento mirato contro EGFR ha portato a una intensa ricerca di biomarcatori alternativi.
L’attivazione oncogenica di molecole a valle di EGFR, come la mutazione degli oncogeni KRAS, BRAF o PIK3CA o l’inattivazione dell’oncosoppressore PTEN, ha un ruolo centrale nella progressione del carcinoma colorettale.
Le mutazioni tumorali di KRAS, che possono essere presenti nel 35-45% dei pazienti con tumore del colon e del retto, sono importanti come marcatori per predire la resistenza al trattamento con Panitumumab o Cetuximab.
Inoltre, tra i tumori con KRAS wild-type ( senza mutazioni ), una mutazione di BRAF o PIK3CA o la perdita dell’espressione di PTEN potrebbero essere associate a resistenza al trattamento con anticorpi monoclonali diretti contro EGFR, anche se i risultati ottenuti con questi altri biomarcatori devono essere ulteriormente validati prima di essere inclusi nella pratica clinica.
Un’ulteriore conoscenza delle basi molecolari della sensibilità o della resistenza agli anticorpi mirati contro EGFR permetterà di sviluppare nuovi algoritmi di trattamento in modo da identificare i pazienti con maggiori probabilità di risposta alla terapia, e potrebbe anche fornire il razionale per terapie combinate capaci di superare la resistenza primaria.
L’uso delle mutazioni di KRAS come un biomarcatore di selezione per il trattamento con anticorpo monoclonale anti-EGFR ( Panitumumab o Cetuximab ) è il primo grande passo verso la terapia personalizzata per i pazienti con tumore metastatico del colon. ( Xagena2009 )
Siena S et al, J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1308-1324
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