Il valore prognostico delle mutazioni BRAF e KRAS nei pazienti che erano stati sottoposti a resezione per tumore del colon e sono stati trattati con la chemioterapia adiuvante con la combinazione Leucovorina, Fluorouracile, e Oxaliplatino ( FOLFOX ) è controverso, forse a causa della mancanza di stratificazione sullo stato di riparazione dei mismatch.
Uno studio ha esaminato l'effetto prognostico delle mutazioni di BRAF e di KRAS nei pazienti con tumore al colon, stadio III, con trattamento adiuvante a base di FOLFOX con o senza Cetuximab ( Erbitux ).
Questo studio ha incluso pazienti con campioni tumorali ottenuti da resezione dell’adenocarcinoma del colon in stadio III che avevano partecipato nel periodo 2005-2009 allo studio randomizzato PETACC-8 di fase 3.
La riparazione del mismatch, lo stato mutazionale di BRAF V600E, e di KRAS sull’esone 2 sono stati determinati in sezioni tumorali prospetticamente raccolte da 2559 pazienti arruolati nello studio PETACC-8.
I dati sono stati analizzati nel mese di aprile 2015.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 6 mesi di FOLFOX4 oppure FOLFOX4 più Cetuximab dopo resezione chirurgica per il tumore al colon di stadio III.
Le associazioni tra questi biomarcatori e la sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) sono state analizzate con modelli proporzionali di Cox.
I modelli multivariati sono stati aggiustati per le covariate ( età, sesso, grado del tumore, stadio T/N, localizzazione del tumore, performance status ECOG ).
Tra i 2559 pazienti arruolati nello studio PETACC-8 ( 42.9% donne; età media, 60.0 anni ), il fenotipo di instabilità dei microsatelliti ( MSI ), le mutazioni di KRAS e le mutazioni BRAF V600E sono state rilevate, rispettivamente, nel 9.9%, 33.1% e 9.0% dei casi.
All'analisi multivariata, l’instabilità dei microsatelliti ( hazard ratio [ HR ] per sopravvivenza libera da malattia: 1.10 [ IC 95%, 0.73-1.64 ], p= 0.67; HR per sopravvivenza globale: 1.02 [ IC 95%, 0.61-1.69 ], P= 0.94 ) e la mutazione BRAF V600E ( HR per DFS: 1.22 [ IC 95%, 0.81-1.85 ], P= 0.34; HR per OS: 1.13 [ IC 95%, 0.64-2.00 ], P=0.66 ) non sono risultate prognostiche, mentre la mutazione KRAS era significativamente associata a sopravvivenza libera da malattia durata ( HR, 1,55 [ IC 95%, 1.23-1.95 ]; P inferiore a 0.001 ) e sopravvivenza globale più brevi ( HR, 1.56 [ IC 95%, 1.12-2.15 ]; P= 0.008 ).
L'analisi per sottogruppi ha mostrato nei pazienti con tumori con stabilità dei microsatelliti che sia la mutazione KRAS ( HR per DFS: 1.64 [ IC 95%, 1.29-2.08 ], P inferiore a 0.001; HR per OS: 1.71 [ IC 95%, 1.21-2.41 ], P= 0.002 ) sia la mutazione BRAF V600E ( HR per DFS: 1.74 [ IC 95%, 1.14-2.69 ], P=0.01; HR per OS: 1.84 [ IC 95%, 1.01-3.36 ], P= 0.046 ) erano indipendentemente associate a esiti clinici meno favorevoli.
Nei pazienti con tumori con instabilità dei microsatelliti, lo stato di KRAS non era prognostico, mentre la mutazione BRAF V600E era associata a significativamente più lunga sopravvivenza senza malattia ( HR, 0.23 [ IC 95%, 0.06-0.92 ]; P=0 .04 ), ma non a sopravvivenza globale ( HR, 0.19 [ IC 95%, 0.03-1.24 ]; P=0 .08 ).
In conclusione, le mutazioni BRAF V600E e KRAS erano significativamente associate a sopravvivenza senza malattia e sopravvivenza globale più brevi nei pazienti con tumori con stabilità dei microsatelliti ma non nei pazienti con tumori con instabilità dei microsatelliti.
Studi futuri in ambiente adiuvante dovranno tener conto della riparazione dei mismatch, e dello stato di BRAF e di KRAS per la stratificazione. ( Xagena2016 )
Taieb J et al, JAMA Oncol 2016; Epub ahead of print
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