L'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant ( Faslodex ) ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) marcatamente più lunga e un tasso di risposta complessivo ( ORR ) tra i pazienti con carcinoma mammario, positivo per il recettore dell'estrogeno ( ER+ ) e negativo per HER2 ( HER2- ).
Il pathway della PI3-chinasi è ampiamente attivato in circa il 50% dei casi di carcinoma mammario metastatico ER+. Questo è principalmente dovuto alle mutazioni attivanti PIK3CA, ma anche alla perdita o all'inattivazione dei geni PTEN e, in modo abbastanza insolito, AKT1.
Capivasertib nel carcinoma mammario ER-positivo è un inibitore potente e selettivo di tutte e tre le isoforme di AKT.
Modesta attività clinica è stata osservata in monoterapia nei tumori con mutazioni AKT1, ma non tanto nei tumori con mutazioni PIK3CA.
FAKTION è uno studio di fase 2 in doppio cieco che aveva come obiettivo quello di esaminare la sicurezza e l'efficacia dell'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo con recidiva o con progressione della malattia, in trattamento con un inibitore dell'aromatasi.
Sono stati arruolati 140 pazienti. Tutti i pazienti avevano ricevuto 500 mg di Fulvestrant il primo e il quindicesimo giorno del primo ciclo e in seguito solo il primo giorno dei successivi cicli di 28 giorni.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un'aggiunta di 400 mg di Capivasertib due volte al giorno ( n=69 ) oppure placebo a partire dal quindicesimo giorno del primo ciclo utilizzando un programma di rotazione di 4 giorni in trattamento e 3 giorni di riposo ( n = 71 ).
La terapia veniva interrotta in caso di progressione della malattia, comparsa di tossicità intollerabile o per ritiro del consenso da parte del paziente.
Le caratteristiche di base erano simili nei bracci Capivasertib e placebo.
L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore.
Altri endpoint includevano la sopravvivenza globale ( OS ), la sicurezza e l'impatto dello stato di attivazione della via PI3K/ AKT/ PTEN su sopravvivenza libera da progressione, tasso di risposta obiettiva e tasso di beneficio clinico.
Una sopravvivenza mediana senza progressione di 10.3 mesi è stata dimostrata tra i pazienti trattati con l'aggiunta di Capivasertib; una sopravvivenza mediana senza progressione di 4.8 mesi è stata, invece, riscontrata tra i pazienti che hanno ricevuto l'aggiunta di placebo ( hazard ratio, HR=0.57, IC 95%, 0.39-0.84 ).
C'era una sopravvivenza mediana globale di 26 mesi tra i pazienti trattati con l'aggiunta di Capivasertib e una sopravvivenza mediana globale di 20 mesi tra i pazienti trattati con l'aggiunta di placebo ( HR=0.59, IC 95%, 0.34-1.05 ).
Cinquantanove pazienti presentavano attivazione delle vie PI3K/AKT/PTEN.
In questi pazienti, la sopravvivenza mediana senza progressione è stata pari a 9.5 mesi per quelli trattati con l'aggiunta di Capivasertib e di 5.2 mesi per quelli trattati con l'aggiunta di placebo ( HR=0.59, IC 95%, 0.34-1.03 ).
Ottantuno pazienti avevano le vie PI3K/AKT/PTEN non-attivate.
In questi pazienti, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 10.3 mesi per quelli trattati con l'aggiunta di Capivasertib, e 4.8 mesi per quelli trattati con l'aggiunta di placebo ( HR=0.56, IC 95%, 0.33-0.96 ).
Il tasso di risposta obiettiva è risultato più alto nei pazienti trattati con Capivasertib rispetto al placebo ( 41% vs 12%; odds ratio, OR = 5.17; IC 95%, 1.83-14.62 ).
Anche il tasso di beneficio clinico è risultato più alto nei pazienti trattati con Capivasertib rispetto al placebo ( 55% vs 36%; OR = 2.17; IC 95%, 0.97-4.87 ).
Eventi avversi di rilievo che hanno colpito il 10% o più della popolazione dello studio includevano diarrea, rash, iperglicemia e infezioni.
In più di un terzo della popolazione studiata, era necessaria una diminuzione della dose principalmente a causa di diarrea e rash.
Nel corso dello studio si sono verificati 52 morti.
L'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione rispetto al solo Fulvestrant nelle donne con carcinoma mammario metastatico ER-positivo, HER2-negativo.
L'aggiunta di Capivasertib a Fulvestrant ha anche migliorato significativamente il tasso di risposta obiettiva, con una forte tendenza verso un aumento della sopravvivenza globale. ( Xagena2019 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2019
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