I tumori possono eludere l'immunosorveglianza attraverso la sovraregolazione dell'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi 1 ( IDO1 ).
Epacadostat è un inibitore dell'enzima IDO1 potente e altamente selettivo.
Lo studio ECHO-202 / KEYNOTE-037 in fase I-II in aperto ha valutato Epacadostat più Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore PD-1, nei pazienti con tumori solidi avanzati.
Sono riportati i risultati di fase I su dose massima tollerata, sicurezza, tollerabilità, attività antitumorale preliminare e farmacocinetica.
I pazienti hanno ricevuto dosi crescenti di Epacadostat orale ( 25, 50, 100 o 300 mg ) due volte al giorno più Pembrolizumab per via endovenosa 2 mg/kg oppure 200 mg ogni 3 settimane.
Durante l'espansione di sicurezza, i pazienti hanno ricevuto Epacadostat ( 50, 100 o 300 mg ) due volte al giorno più Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.
62 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto una o più dosi di trattamento di studio.
La dose massima tollerata di Epacadostat in combinazione con Pembrolizumab non è stata raggiunta.
52 pazienti ( 84% ) hanno presentato eventi avversi correlati al trattamento, con affaticamento ( 36% ), rash ( 36% ), artralgia ( 24% ), prurito ( 23% ) e nausea ( 21% ) nel 20% o più dei pazienti.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 sono stati riportati nel 24% dei pazienti.
7 pazienti ( 11% ) hanno interrotto il trattamento di studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento.
Nessun evento avverso correlato al trattamento ha portato alla morte.
Epacadostat 100 mg due volte al giorno più Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane è stato raccomandato per la valutazione di fase II.
Le risposte obiettive secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 si sono verificate in 12 pazienti su 22 ( 55% ) con melanoma e in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali, adenocarcinoma endometriale, carcinoma uroteliale e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.
La farmacocinetica di Epacadostat e Pembrolizumab e il tasso di anticorpi anti-farmaco sono risultati paragonabili ai controlli storici per le monoterapie.
In conclusione, Epacadostat in combinazione con Pembrolizumab generalmente è stato ben tollerato e ha mostrato una attività antitumorale incoraggiante nei tumori solidi multipli avanzati. ( Xagena2018 )
Mitchell TC et al, J Clin Oncol 2018; 36: 3223-3230
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