Le alterazioni del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti ( FGFR2 ) sono emerse come bersagli farmacologici promettenti per il colangiocarcinoma intraepatico, un tumore raro con una prognosi infausta.
Futibatinib ( Lytgobi ), un inibitore FGFR1-4 di nuova generazione con legame covalente, ha dimostrato di avere sia un'attività antitumorale nei pazienti con tumori con alterazioni del gene FGFR sia una forte attività preclinica contro le mutazioni di resistenza acquisite associate agli inibitori FGFR ATP-competitivi.
In uno studio multinazionale, in aperto, a gruppo singolo, di fase 2, sono stati arruolati pazienti con colangiocarcinoma intraepatico non-resecabile o metastatico positivo alla fusione di FGFR2 o positivo al riarrangiamento di FGFR2 e progressione della malattia dopo una o più precedenti linee di terapia sistemica ( esclusi gli inibitori FGFR ).
I pazienti hanno ricevuto Futibatinib per via orale alla dose di 20 mg una volta al giorno in un regime continuo.
L'endpoint primario era la risposta obiettiva ( risposta parziale o completa ), valutata da una revisione centrale indipendente.
Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e globale, la sicurezza e gli esiti riportati dal paziente.
Nel periodo 2018-2019, in totale 103 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto Futibatinib.
In totale 43 pazienti su 103 ( 42% ) hanno avuto una risposta e la durata mediana della risposta è stata di 9.7 mesi. Le risposte sono state coerenti tra i sottogruppi di pazienti, compresi i pazienti con malattia pesantemente pretrattata, gli anziani e i pazienti con mutazioni concomitanti di TP53.
A un follow-up mediano di 17.1 mesi, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 9.0 mesi e la sopravvivenza globale è stata di 21.7 mesi.
Gli eventi avversi comuni di grado 3 correlati al trattamento sono stati iperfosfatemia ( nel 30% dei pazienti ), aumento del livello di aspartato aminotransferasi ( nel 7% ), stomatite ( nel 6% ) e affaticamento ( nel 6% ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato all'interruzione permanente di Futibatinib nel 2% dei pazienti. Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
La qualità della vita è stata mantenuta durante il trattamento.
Nei pazienti precedentemente trattati con colangiocarcinoma intraepatico positivo alla fusione o al riarrangiamento FGFR2, l'uso di Futibatinib, un inibitore covalente di FGFR, ha portato a un beneficio clinico misurabile. ( Xagena2023 )
Goyal L et al, N Engl J Med 2023; 388: 228-239
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