I risultati dello studio di fase 1 CHRYSALIS hanno mostrato che la combinazione di Amivantamab e Lazertinib ha dimostrato alti tassi di risposta, ed è stata ben tollerata nei pazienti naïve-al-trattamento e resistenti a Osimertinib con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione in EGFR, in fase avanzata.
A un follow-up mediano di 7 mesi nei pazienti naïve-al-trattamento, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e il tasso di beneficio clinico ( CBR ) è stato del 100% ( IC 95%, 83-100% ), composto da 20 risposte parziali ( PR ).
A un follow-up mediano di 4 mesi nei pazienti resistenti a Osimertinib, naïve-alla-chemioterapia, il tasso di risposta globale è stato del 36% ( IC 95%, 22-51% ).
Il tasso ORR consisteva in 1 risposta completa ( CR ) e 15 risposte parziali, con 1 in attesa di conferma di risposta parziale.
Il tasso di beneficio clinico è stato del 60% ( IC 95%, 44-74% ).
Amivantamab è un anticorpo bispecifico completamente umano che ha come bersaglio EGFR e MET.
L'anticorpo ha un'attività diretta verso le cellule immunitarie, inclusa la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente ( ADCC ), e ha dimostrato un'attività clinica nei pazienti con mutazioni di resistenza in EGFR, primarie e acquisite.
Lazertinib è un potente inibitore tirosin-chinasico di EGFR di terza generazione che ha dimostrato attività nei pazienti con mutazioni attivanti di EGFR, mutazioni di resistenza T790M e malattia a carico del sistema nervoso centrale ( SNC ).
Con bassi tassi di tossicità correlata a EGFR, come eruzione cutanea e diarrea, il profilo di sicurezza del farmaco ne supporta l'uso in combinazione con altri inibitori di EGFR.
Per essere eleggibili, i pazienti dovevano avere tumore NSCLC metastatico o non-resecabile e una delezione dell'esone19 di EGFR o una mutazione L858R.
Nella coorte di espansione, i pazienti dovevano avere una malattia misurabile.
Nella porzione di incremento della dose dello studio, i pazienti hanno ricevuto prima una dose dipendente dal peso di Amivantamab per via endovenosa ( 700 mg, peso inferiore a 80 kg; 1050 mg, peso maggiore o uguale a 80 kg ) ogni settimana per 4 settimane e successivamente ogni 2 settimane più 240 mg di Lazertinib per os una volta al giorno.
Il dosaggio è stato quindi aumentato a 1050 mg ( peso inferiore a 80 kg ) e 1400 mg ( peso di 80 kg o superiore ) di Amivantamab.
Tra i 26 pazienti nella coorte con incremento della dose, non è stata riportata tossicità limitante la dose; la dose di fase 2 raccomandata è stata pari a 1050/1400 mg di Amivantamab e 240 mg di Lazertinib.
Le coorti di espansione includevano pazienti con tumore NSCLC con mutazione nel gene EGFR resistente a Osimertinib, naïve-alla-chemioterapia ( n = 45 ) e tumore NSCLC EGFR-mutato naïve-al-trattamento ( n = 20 ).
L'età media era di 61 anni e più della metà dei pazienti era di sesso femminile ( n = 52; 57% ) e non-fumatori ( n = 50; 55% ).
Un totale di 34 pazienti ( 37% ) aveva in precedenza riportato metastasi cerebrali al basale.
Inoltre, i pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 precedenti linee di terapia ( range, 0-9 ) e la maggioranza ( n = 53; 58% ) aveva ricevuto un precedente inibitore tirosin-chinasico di EGFR di terza generazione.
Nella coorte naïve-al-trattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 7 mesi ( range 3-10 ).
Il tempo alla prima risposta è stato rapido, con una mediana di 1.5 mesi ( range, 1-2-2.6 ).
La durata mediana della risposta non era stimabile.
Nella coorte naïve-alla-chemioterapia resistente a Osimertinib, la durata mediana del trattamento è stata di 5 mesi ( range, 0.3-15 ).
Le risposte sono state osservate indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero Osimertinib in prima o seconda linea, o avessero avuto una precedente esposizione a Lazertinib.
14 pazienti su 16 hanno presentato una risposta ancora in corso e 4 pazienti stanno continuando il trattamento oltre la progressione.
Solo 4 pazienti su 45 hanno richiesto riduzioni della dose.
Per quanto riguarda la sicurezza nella popolazione totale ( n = 91 ), le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 15% dei pazienti comprendevano: eruzione cutanea ( 85% ), paronichia ( 53% ), stomatite ( 33% ), prurito ( 28% ), diarrea ( 18% ), ipoalbuminemia ( 37% ), edema periferico ( 18% ), reazione correlata all'infusione ( IRR; 65% ), nausea ( 28% ), diminuzione dell'appetito ( 20% ), aumento dell'alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 21% ), parestesia ( 20% ), costipazione ( 18% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 18% ), vertigini ( 17% ) e affaticamento ( 15% ).
La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione ( 65% ) si è verificata durante la prima infusione e tutte erano di grado 1/2, e non hanno comportato interruzioni o alcun impatto sul dosaggio.
Eventi avversi gravi per qualsiasi causa si sono verificati nel 29% dei pazienti, il 6% dei quali erano correlati al trattamento.
Eventi avversi di grado 3 o superiore per qualsiasi causa e correlati al trattamento si sono verificati rispettivamente nel 34% e nell'11% dei pazienti.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore includevano eruzione cutanea ( 4% ), ipoalbuminemia ( 2% ), aumento della gamma-glutamil transferasi [ GGT ] ( 1% ), iponatriemia ( 1% ), paronichia ( 1% ) e malattia polmonare interstiziale ( 1% ).
Il tempo mediano di insorgenza dell'eruzione cutanea è stato di 16 giorni, con una durata mediana di 29 giorni ( range, 1-272 ). Un paziente ha interrotto la combinazione a causa di un'eruzione cutanea.
Gli eventi avversi per qualsiasi causa ad esito fatale si sono verificati in 3 pazienti; è stato segnalato 1 decesso correlato al trattamento attribuito a malattia progressiva.
Eventi avversi correlati che hanno portato all'interruzione della dose o alla riduzione di uno o di entrambi i farmaci si sono verificati nel 19% dei pazienti. Eventi avversi correlati che hanno portato alla sospensione di uno o di entrambi i farmaci si sono verificati in 5 pazienti. ( Xagena2020 )
Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020
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