L'inibitore di BRAF Vemurafenib rappresenta un nuovo standard di cura per i pazienti affetti da melanoma metastatico con mutazioni BRAF V600 dopo aver mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e globale in confronto con Dacarbazina.
In molti casi, tuttavia, i benefici si sono rivelati di breve durata, come lo sviluppo di resistenza da parte delle cellule tumorali. Tali osservazioni hanno portato a disegnare nuovi studi per l'esplorazione di strategie di trattamento centrate contemporaneamente su differenti vie di segnale.
È stato riportato uno studio di fase 2 che ha associato Dabrafenib, un inibitore di BRAF 600 mutato, con Trametinib, un inibitore di MEK selettivo.
Il razionale riguardo all’aggiunta del inibitore MEK a Dabrafenib è che Trametinib blocca la stessa via delle MAP chinasi del inibitore BRAF, ma a un livello più basso. L’obiettivo era che combinando entrambi i farmaci si sarebbe ritardata in modo significativo la comparsa di resistenza.
Nello studio, 162 pazienti con melanoma con mutazioni BRAF V600 sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1:1, a ricevere Dabrafenib 150 mg 2 volte al giorno; Dabrafenib 150 mg 2 volte al giorno più Trametinib 1 mg 1 volta al giorno; o Dabrafenib 150 mg 2 volte al giorno più Trametinib 2 mg 1 volta al giorno.
I risultati hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione di 9.4 mesi per i pazienti trattati con Dabrafenib più Trametinib 2 mg versus 5.8 mesi per i pazienti trattati con Dabrafenib ( hazarad ratio, HR=0.39, p minore di 0.0001 ).
Inoltre, il tasso di risposta confermato è stato del 76% per i pazienti trattati con Dabrafenib più Trametinib 2 mg contro il 54% per la monoterapia con Dabrafenib (p=0.026).
Piressia ( febbre superiore a 38.5° C ) e brividi sono stati gli eventi avversi più comuni riportati, che si sono verificati nel 71% e 58% dei pazienti trattati con la doppia terapia, ma la febbre è stata facilmente prevenuta con l’impiego dei corticosteroidi.
La combinazione dei farmaci ha anche diminuito il tasso di tossicità cutanea rispetto alla monoterapia con Dabrafenib, in particolare la tossicità cutanea del carcinoma a cellule squamose.
In un secondo studio, è stata considerata la strategia di combinazione di Vemurafenib ( Zelboraf ) con l'inibitore MEK, GDC-0973, nei pazienti affetti da melanoma con mutazioni BRAF V600, non-operabile o metastatico.
In questo studio di fase 1 con dose scalare, i pazienti hanno ricevuto Vemurafenib 720 mg o 960 mg BID ( 2 volte die ) in modo continuativo, con GDC-0973 utilizzato a dosi di 60 mg, 80 mg o 100 mg una volta al giorno, con un regime variabile di 14 giorni con farmaco e 14 giorni di sospensione, 21 giorni con farmaco e 7 giorni di sospensione e continuativo.
I risultati per i singoli pazienti hanno mostrato riduzioni variabili delle dimensioni del tumore dal basale che variavano dal 25 al 60%.
Gli eventi avversi più comuni sono stati: diarrea ( 54.5% ), rash ( 50% ), nausea ( 38.6% ), affaticamento / astenia ( 34.1% ), anormalità della funzione epatica ( 25.0% ) e fotosensibilità / scottature ( 25% ).
Solo un paziente ha sviluppato carcinoma cutaneo a cellule squamose ( questo paziente aveva ricevuto basse dosi di inibitore MEK ). ( Xagena2012 )
Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Meeting, 2012
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