Gli inibitori della poli-adenosina difosfato-ribosio polimerasi ( PARP ) sono mirati ai tumori con difetti nella riparazione della ricombinazione omologa mediante letalità sintetica.
Sono necessarie nuove terapie per ridurre le recidive nei pazienti con tumore mammario precoce associato a mutazioni germinali BRCA1 o BRCA2.
È stato condotto uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato che ha coinvolto pazienti con tumore alla mammella precoce negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HER2 ) con varianti BRCA1 o BRCA2 della linea germinale patogene o probabilmente patogene e fattori clinicopatologici ad alto rischio che avevano ricevuto un trattamento locale e chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 1 anno di Olaparib ( Lynparza ) orale o placebo.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva.
In totale 1.836 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione.
A un'analisi ad interim prespecificata, guidata dagli eventi, con un follow-up mediano di 2.5 anni, la sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni è stata dell'85.9% nel gruppo Olaparib e del 77.1% nel gruppo placebo ( differenza, 8.8 punti percentuali; hazard ratio per malattia invasiva o morte, 0.58; P minore di 0.001 ).
La sopravvivenza libera da malattia a distanza a 3 anni è stata dell'87.5% nel gruppo Olaparib e dell'80.4% nel gruppo placebo ( differenza, 7.1 punti percentuali; hazard ratio per malattia a distanza o morte, 0.57; P minore di 0.001 ).
Olaparib è risultato associato a un minor numero di decessi versus placebo ( rispettivamente 59 e 86 ) ( hazard ratio, HR=0,68; P=0.02 ); tuttavia, la differenza tra i gruppi non era significativa a un limite dell’analisi ad interim di un valore di P inferiore a 0.01.
I dati sulla sicurezza erano coerenti con gli effetti collaterali noti di Olaparib, senza eventi avversi gravi in eccesso o eventi avversi di particolare interesse.
Tra i pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio, HER2-negativo e varianti BRCA1 o BRCA2 della linea germinale patogene o probabilmente patogeni, Olaparib nel setting adiuvante dopo il completamento del trattamento locale e chemioterapia neoadiuvante o adiuvante è risultato associato a una sopravvivenza significativamente più lunga libera da malattia invasiva o a distanza rispetto al placebo.
Olaparib ha avuto effetti limitati sulla qualità di vita globale riferita dai pazienti. ( Xagena2021 )
Tutt ANJ et al, N Engl J Med 2021; 384: 2394-2405
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