Sulla base del lavoro preclinico, la combinazione di inibitori della poli-ADP-ribosio-polimerasi ( PARP ) con farmaci che inibiscono la via di riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ), come gli inibitori PI3K, potrebbe sensibilizzare i tumori epiteliali dell'ovaio HRR-proficient agli inibitori PARP.
È stata valutata la sicurezza ed è stata identificata la dose raccomandata di fase 2 dell'inibitore PARP Olaparib ( Lynparza ) in associazione con l'inibitore PI3K Alpelisib ( Piqray ) nei pazienti con tumore ovarico epiteliale e nei pazienti con tumore mammario.
In questo studio multicentrico, in aperto, di fase 1b, a seguito di un piano di aumento della dose, sono stati reclutati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con i seguenti criteri chiave di ammissibilità: diagnosi confermata di tumore ricorrente ovarico, delle tube di Falloppio o tumore peritoneale primario di istologia sierosa di alto grado; diagnosi confermata di tumore ricorrente ovarico, delle tube di Falloppio o tumore peritoneale primario di qualsiasi istologia con mutazioni BRCA della linea germinale note; diagnosi confermata di tumore mammario recidivante con istologia tripla-negativa; o diagnosi confermata di tumore mammario recidivante di qualsiasi istologia con mutazioni BRCA della linea germinale note.
Ulteriori pazienti con tumore epiteliale dell’ovaio sono stati arruolati in una coorte di espansione della dose.
Sono stati pianificati quattro livelli di dose: dose iniziale di Alpelisib 250 mg una volta al giorno più Olaparib 100 mg due volte al giorno ( livello di dose 0 ); Alpelisib 250 mg una volta al giorno più Olaparib 200 mg due volte al giorno ( livello di dose 1 ); Alpelisib 300 mg una volta al giorno più Olaparib 200 mg due volte al giorno ( livello di dose 2 ); e Alpelisib 200 mg una volta al giorno più Olaparib 200 mg due volte al giorno ( livello di dose 3 ).
Entrambi i farmaci sono stati somministrati per via orale, in formulazione in compresse.
L'obiettivo principale era identificare la dose massima tollerata e la dose raccomandata di fase 2 della combinazione di Alpelisib e Olaparib per i pazienti con tumore epiteliale ovarico e i pazienti con tumore mammario.
Le analisi hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose dei farmaci in studio.
Tra il 2014 e il 2016, sono stati arruolati 34 pazienti ( 28 nella coorte di aumento della dose e 6 nella coorte di espansione della dose ); 2 nella coorte di aumento della dose non erano eleggibili nel giorno di inizio programmato dello studio.
La dose massima tollerata e la dose raccomandata di fase 2 sono state identificate come Alpelisib 200 mg una volta al giorno più Olaparib 200 mg due volte al giorno ( livello di dose 3 ).
Considerando tutti i livelli di dose, i più comuni eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati iperglicemia ( 5 pazienti su 32, 16% ), nausea ( 3, 9% ) e aumento delle concentrazioni di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 3, 9% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Gli effetti tossici limitanti la dose includevano iperglicemia e febbre con diminuzione della conta dei neutrofili.
Dei 28 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, 10 ( 36% ) hanno ottenuto una risposta parziale e 14 ( 50% ) hanno presentato una malattia stabile secondo i criteri RECIST versione 1.1.
La combinazione di Alpelisib e Olaparib è fattibile senza effetti tossici imprevisti.
L'attività osservata ha fornito evidenze cliniche preliminari di sinergismo tra Olaparib e Alpelisib, in particolare nel tumore epiteliale ovarico, e richiede ulteriori indagini. ( Xagena2019 )
Konstantinopoulos PA et al, Lancet Oncology 2019; 20: 570-580
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