I pazienti con carcinoma uroteliale metastatico hanno poche opzioni di trattamento dopo fallimento della chemioterapia a base di Platino.
Nello studio IMVigor 2010, i ricercatori hanno valutato il trattamento con Atezolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 ingegnerizzato che si lega selettivamente a PD-L1 ( ligando 1 di morte programmata ), in questa popolazione di pazienti.
Per questo studio multicentrico di fase 2, a braccio singolo, a due coorti, i pazienti ( di età uguale o maggiore a 18 anni ) con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non-operabile la cui malattia era progredita dopo una precedente chemioterapia contenente Platino, sono stati arruolati da 70 Centri medici in Europa e Nord America.
Criteri di inclusione per l'arruolamento erano: performance status ECOG di 0 o 1, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, adeguata funzione ematologica e d'organo terminale, e nessuna malattia autoimmune o infezioni attive.
I campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina con sufficiente contenuto di tumore vitale sono stati ottenuti da tutti i pazienti prima dell’arruolamento.
I pazienti hanno ricevuto il trattamento con Atezolizumab per via endovenosa ( 1200 mg, somministrato ogni 3 settimane ).
L’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore ( IC ) è stata valutata in modo prospettico mediante tecniche immunoistochimiche.
Gli endpoint co-primari erano il tasso di risposta obiettiva valutato da una struttura di revisione indipendente secondo RECIST v1.1 e il tasso di risposta obiettiva valutata dal ricercatore secondo RECIST immuno-modificato.
L’analisi è stata intention-to-treat.
Una procedura di test gerarchico è stata utilizzata per valutare se il tasso di risposta obiettiva fosse significativamente superiore al tasso storico di controllo del 10% a un livello alfa di 0.05.
Durante l'anno 2014, 486 pazienti sono stati sottoposti a screening e 315 pazienti sono stati arruolati nello studio.
Di questi pazienti, 310 hanno ricevuto il trattamento con Atezolizumab ( in seguito, 5 pazienti arruolati non hanno incontrato i criteri di ammissibilità e non sono stati trattati con il farmaco in studio ).
Lo stato di espressione PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti ( IC ) nel microambiente tumorale è stato definito dalla percentuale di cellule immunitarie positive per PD-L1: IC0 ( meno dell'1% ), IC1 ( maggiore o uguale a 1% ma inferiore al 5% ), e IC2/3 ( maggiore o uguale al 5% ).
L'analisi primaria ( cut-off dei dati al 5 maggio 2015 ) ha mostrato che, rispetto a un tasso storico di risposta globale di controllo del 10%, il trattamento con Atezolizumab ha prodotto un tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST v1.1 significativamente migliorato per ciascun gruppo di cellule immunitarie pre-specificate ( IC2/3: 27% [ IC 95%, 19-37 ], p inferiore a 0.0001; IC1/2/3: 18% [ 13-24 ], p = 0.0004 ) e per tutti i pazienti ( 15% [ 11-20 ], p = 0.0058 ).
Con un periodo di follow-up maggiore ( dati di cut-off al 14 settembre 2015 ), dalla revisione indipendente, i tassi di risposta obiettiva sono stati del 26% ( IC 95%, 18-36 ) nel gruppo IC2/3, 18% ( 13-24 ) nel gruppo IC1/2/3, e 15% ( 11-19 ) in generale per tutti i 310 pazienti.
Con un follow-up mediano di 11.7 mesi ( IC 95%, 11.4-12.2 ), le risposte in corso sono state riscontrate in 38 ( 84% ) dei 45 pazienti responder.
Le analisi esplorative hanno mostrato i sottotipi TCGA ( The Cancer Genome Atlas ) e il carico mutazionale essere fattori predittivi indipendenti di risposta ad Atezolizumab.
Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento si sono verificati in 50 ( 16% ) dei 310 pazienti trattati; la fatica era il più comune ( 5 pazienti [ 2% ] ).
Gli eventi avversi immuno-mediati di grado 3-4 si sono verificati in 15 ( 5% ) dei 310 pazienti trattati; i più comuni sono stati: polmonite, aumento della aspartato aminotransferasi ( AST ), aumento di alanina aminotransferasi ( ALT ), eruzioni cutanee, e dispnea.
Nessun decesso correlato al trattamento si è verificato durante lo studio.
In conclusione, Atezolizumab ha mostrato attività durevole e buona tollerabilità in questa popolazione di pazienti.
L'aumento dei livelli di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie erano associati a una maggiore risposta.
Questo studio è il primo a dimostrare l'associazione tra sottotipi TCGA e risposta alla inibizione del checkpoint immunitario, e a mostrare l'importanza del carico mutazionale come un biomarcatore di risposta a questa classe di farmaci nel carcinoma uroteliale in fase avanzata. ( Xagena2016 )
Rosenberg JE et al, Lancet 2016; Epub ahead of print
Onco2016 Uro2016 Farma2016
