La scoperta delle mutazioni di EGFR nel tessuto tumorale è l'approccio standard per stabilire se un paziente trarrà beneficio dal trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR.
Tuttavia, se il tessuto è scarso, un'altra strategia consiste nell'utilizzare il DNA tumorale circolante ( ctDNA ), ma questo metodo necessita di validazione negli studi clinici.
È stato condotto uno studio clinico prospettico per valutare il rilevamento della mutazione di EGFR basato sul ctDNA come criterio di selezione per i pazienti con adenocarcinoma polmonare trattati con Gefitinib ( Iressa ) come trattamento di prima linea.
BENEFIT è uno studio clinico multicentrico, a braccio singolo, di fase 2 condotto in 15 Centri in Cina.
I pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con adenocarcinoma polmonare metastatico in stadio IV e mutazioni di EGFR rilevate nel ctDNA sono stati trattati con Gefitinib 250 mg per os una volta al giorno come trattamento di prima linea.
L'endpoint primario era la proporzione che raggiungeva una risposta obiettiva.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza senza progressione e la sicurezza mediane.
Il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) di 168 geni è stato utilizzato per l'analisi genetica dei campioni di sangue di riferimento.
L'analisi di efficacia primaria è stata effettuata nei pazienti che avevano almeno una valutazione del tumore post-basale.
L'analisi di sicurezza è stata effettuata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.
Tra il 2014 e il 2016, 426 pazienti sono stati sottoposti a screening per lo studio, di cui 188 con mutazioni EGFR in ctDNA sono stati arruolati e hanno ricevuto Gefitinib.
183 pazienti hanno avuto una o più valutazioni del tumore post-basale e sono stati inclusi nell'analisi di efficacia primaria.
Il follow-up mediano è stato di 14.5 mesi. Al momento del cutoff dei dati nel 2017, 152 pazienti avevano una malattia progressiva o erano morti.
La proporzione che ha raggiunto una risposta obiettiva è stata del 72.1%.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.5 mesi.
Dei 167 pazienti con campioni di sangue disponibili, 147 ( 88% ) hanno mostrato clearance delle mutazioni di EGFR in ctDNA alla settimana 8, e la sopravvivenza libera da progressione mediana era più lunga per questi pazienti rispetto ai 20 pazienti le cui mutazioni di EGFR persistevano alla settimana 8 ( 11.0 mesi vs 2.1 mesi; hazard ratio, HR 0.14, P minore di 0.0001 ).
Dai dati NGS basali in 179 pazienti, sono stati identificati tre sottogruppi di pazienti: quelli con solo mutazioni EGFR ( n=58 ), quelli con mutazioni in EGFR e geni oncosoppressori ( n=97 ) e quelli con mutazioni in EGFR e oncogeni ( n=24 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione corrispondente in questi sottogruppi è stata, rispettivamente, di 13.2 mesi, 9.3 mesi e 4.7 mesi, ( mutazioni solamente in EGFR vs mutazioni in EGFR e geni oncosoppressori, HR=1.78; P=0.002; mutazioni solamente in EGFR vs mutazioni in EGFR e oncogeni, 2.66, P=0.0003 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni sono stati anomalie della funzione epatica ( n=24 ). Eventi avversi gravi sono stati riportati in 17 pazienti ( 9% ).
Non sono stati registrati eventi di sicurezza inattesi per Gefitinib.
La rilevazione delle mutazioni di EGFR nel DNA tumorale circolante è un metodo efficace per identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con Gefitinib di prima linea.
Ulteriori analisi delle alterazioni dinamiche delle mutazioni di EGFR e delle relative anomalie genetiche potrebbero prevedere la resistenza a Gefitinib. ( Xagena2018 )
Wang Z et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 681-690
Pneumo2018 Onco2018 Farma2018
