La somministrazione concomitante degli inibitori del checkpoint immunitario Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto ai singoli componenti nei pazienti con melanoma avanzato, anche se con eventi avversi di più alto grado.
Si è valutato se la somministrazione di Nivolumab seguito da Ipilimumab, o la sequenza inversa possa migliorare la sicurezza senza compromettere l'efficacia.
È stato effettuato uno studio randomizzato, in aperto, di fase 2, presso 9 Centri medici negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili ( età superiore a 18 anni ) con melanoma inoperabile di stadio III o IV ( naive al trattamento o progrediti dopo non più di una precedente terapia sistemica, con un performance status ECOG di 0 o 1 ) sono stati assegnati in modo casuale a induzione con Nivolumab per via endovenosa 3 mg/kg ogni 2 settimane per 6 dosi seguito da uno switch programmato di Ipilimumab per via endovenosa 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, o alla sequenza inversa.
Dopo l'induzione, entrambi i gruppi hanno ricevuto per via endovenosa Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione o tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario era rappresentato dagli eventi avversi di grado 3-5 correlati al trattamento fino alla fine del periodo di induzione ( settimana 25 ), analizzati nella popolazione trattata.
Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta alla settimana 25 e la progressione della malattia alle settimane 13 e 25.
La sopravvivenza globale era un endpoint prespecificato esplorativo.
Tra il 2013 e il 2014, 140 pazienti sono stati arruolati e assegnati casualmente a Nivolumab seguito da Ipilimumab ( n=70 ) oppure alla sequenza inversa di Ipilimumab seguito da Nivolumab ( n=70 ); di questi, 68 e 70 pazienti, rispettivamente, hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e sono stati inclusi nelle analisi.
Le frequenze di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 fino alla settimana 25 sono state simili nel gruppo Nivolumab seguito da Ipilimumab ( 34 su 68 pazienti, 50% ) e nel gruppo Ipilimumab seguito da Nivolumab ( 30 su 70 pazienti, 43% ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 più comuni durante l'intero periodo di studio sono stati colite ( 10, 15% ) nel gruppo Nivolumab seguito da Ipilimumab vs 14, 20%, nel gruppo di sequenza inversa ), aumento della lipasi ( 10, 15%, vs 12, 17% ) e diarrea ( 8, 12%, vs 5, 7% ).
Non si è verificato nessun decesso correlato al trattamento.
La percentuale di pazienti con una risposta alla settimana 25 è risultata maggiore con Nivolumab seguito da Ipilimumab che con la sequenza inversa ( 28, 41% vs 14, 20% ).
La progressione è stata riportata in 26 ( 38% ) pazienti nel gruppo Nivolumab seguito da Ipilimumab e in 43 pazienti ( 61% ) nel gruppo sequenza inversa alla settimana 13 e in 26 ( 38% ) e 42 ( 60% ) pazienti alla settimana 25, rispettivamente.
Dopo un follow-up mediano di 19.8 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta nel gruppo Nivolumab seguito da Ipilimumab, mentre nel corso di un follow-up mediano di 14.7 mesi nel gruppo Ipilimumab seguito da Nivolumab, la sopravvivenza mediana globale è stata di 16.9 mesi ( HR=0.48 ).
Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo Nivolumab seguito da Ipilimumab ha raggiunto la sopravvivenza globale a 12 mesi rispetto al gruppo Ipilimumab seguito da Nivolumab ( 76% ).
Nivolumab seguito da Ipilimumab sembra essere un'opzione clinicamente più vantaggiosa rispetto alla sequenza inversa, anche se con una maggiore frequenza di eventi avversi. ( Xagena2016 )
Weber JS et al, Lancet 2016; 17: 943-955
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