Sotorasib ha dimostrato attività antitumorale incoraggiante tra i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato, fortemente pretrattato, che ospitano mutazioni KRAS G12C.
La mutazione G12C nel gene KRAS si riscontra in circa il 13% dei tumori NSCLC, dal 3% al 5% nei carcinomi del colon-retto e dall'1% al 3% in altri tumori solidi.
Sotorasib ( AMG 510 ) è un inibitore KRAS G12C altamente selettivo, che aveva mostrato attività antitumorale e sicurezza accettabile in studi precedenti su pazienti con tumori solidi con mutazione G12C di KRAS.
Nello studio di fase 1, multicentrico, in aperto, 59 pazienti con tumore NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C ( età mediana, 68 anni; range, 49-83; 59.3% donne ) sono stati assegnati in modo casuale a coorti di aumento e di espansione della dose di Sotorasib.
La maggior parte dei pazienti ( 74.6% ) era stato trattato in precedenza con due o più linee di terapia.
I pazienti hanno ricevuto Sotorasib a dosi giornaliere di 180 mg ( n = 3 ), 360 mg ( n = 16 ), 720 mg ( n = 6 ) o 960 mg ( n = 34 ).
La sicurezza era l'endpoint primario.
Il tasso di risposta oggettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tasso di controllo della malattia ( DSR ) e la stabilità della malattia ( DS ) sono serviti come endpoint secondari.
Il follow-up mediano è stato di 11.7 mesi ( range 4.8-21.2 ). A quel tempo, 14 pazienti erano in trattamento; 45 avevano interrotto Sotorasib a causa di progressione della malattia ( n = 35 ), di decesso ( n = 5 ), di richiesta del paziente ( n = 4 ) o di eventi avversi ( n = 1 ).
Trentasette pazienti ( 62.7% ) hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore, incluso il 18.6% dei pazienti con eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento.
Tuttavia, non si sono verificate tossicità dose-limitanti o eventi avversi fatali correlati al trattamento.
Tra tutti i pazienti, 19 hanno ottenuto una risposta parziale confermata, 33 avevano una malattia stabile e 5 avevano una malattia progressiva ( ORR = 32.2%; IC 95%, 20.6-45.6 ).
Tra i 34 pazienti che hanno ricevuto la dose da 960 mg, 12 hanno ottenuto una risposta parziale confermata, 19 avevano una malattia stabile e 2 avevano una malattia progressiva ( ORR = 35.3%; IC 95%, 19.8-53.5 ).
I ricercatori hanno osservato un tasso di controllo della malattia leggermente superiore nella coorte da 960 mg rispetto a tutti i pazienti ( 91.2% versus 88.1% ) e hanno identificato 960 mg come dose raccomandata di fase 2.
La durata mediana della risposta è stata di 10.9 mesi ( range, 1.1-13.6 ) tra i 19 pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale e di 4 mesi ( range, 1.4-10.9 ) tra i 33 pazienti con malattia stabile.
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 6.3 mesi ( range, 0-14.9 ).
Sotorasib ha dimostrato attività clinica nel tumore al polmone non-a-piccole cellule attraverso una gamma di mutazioni KRAS G12C, livelli di espressione di PD-L1, livelli plasmatici di carico mutazionale del tumore ( TMB ) e profili co-mutazionali. ( Xagena2020 )
Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020
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