Sotorasib ( Lumykras ) è un inibitore specifico e irreversibile della proteina GTPase, KRASG12C.
Sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di Sotorasib con un trattamento standard nei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con mutazione KRASG12C che erano stati precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali.
È stato condotto uno studio randomizzato di fase 3 in aperto presso 148 centri in 22 Paesi. Sono stati reclutati pazienti di almeno 18 anni di età con tumore polmonare non-a-piccole cellule avanzato con mutazione KRASG12C, che sono progrediti dopo una precedente chemioterapia a base di Platino e un inibitore PD-1 o PD-L1.
I principali criteri di esclusione includevano lesioni cerebrali non-trattate nuove o in progressione o lesioni cerebrali sintomatiche, mutazione driver oncogenica precedentemente identificata diversa da KRASG12C per la quale è disponibile una terapia approvata ( EGFR o ALK ), precedente trattamento con Docetaxel ( Docetaxel neoadiuvante o adiuvante era consentito se il tumore non era progredito entro 6 mesi dal termine della terapia ), precedente trattamento con un inibitore diretto di KRASG12C, terapia antitumorale sistemica entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio e radioterapia terapeutica o palliativa entro 2 settimane dall'inizio del trattamento.
Sono stati assegnati in modo casuale i pazienti a Sotorasib orale ( 960 mg una volta al giorno ) o Docetaxel per via endovenosa ( 75 mg/m2 una volta ogni 3 settimane ) in aperto.
La randomizzazione è stata stratificata per numero di precedenti linee di terapia nella malattia avanzata ( 1 vs 2 vs più di 2 ), etnia ( asiatica vs non-asiatica ) e anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale ( presenti o assenti ).
Il trattamento è continuato fino a una conferma centrale indipendente della progressione della malattia, dell'intolleranza, dell'inizio di un'altra terapia antitumorale, della revoca del consenso o della morte, a seconda di quale evento si verificasse per primo.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, che è stata valutata da una revisione centrale indipendente in cieco nella popolazione intent-to-treat. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati.
Tra giugno 2020 e aprile 2021, 345 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sotorasib ( n=171, 50% ) o Docetaxel ( n=174, 50% ). 169 pazienti ( 99% ) nel gruppo Sotorasib e 151 ( 87% ) nel gruppo Docetaxel hanno ricevuto almeno una dose.
Dopo un follow-up mediano di 17.7 mesi, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione per Sotorasib, rispetto a Docetaxel ( sopravvivenza mediana libera da progressione 5.6 mesi vs 4.5 mesi; hazard ratio, HR=0.66; P=0.0017 ).
Sotorasib è risultato ben tollerato, con meno eventi avversi di grado 3 o superiore ( n=56, 33%, vs n=61, 40% ) ed eventi gravi correlati al trattamento rispetto a Docetaxel ( n=18, 11%, vs n=34, 23% ).
Per Sotorasib, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati: diarrea ( n=20, 12% ), aumento dell'alanina aminotransferasi ( n=13, 8% ) e aumento dell'aspartato aminotransferasi ( n=9, 5% ).
Per Docetaxel, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati: neutropenia ( n=13, 9% ), affaticamento ( n=9, 6% ) e neutropenia febbrile ( n=8, 5% ).
Sotorasib ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e ha mostrato un profilo di sicurezza più favorevole, rispetto a Docetaxel, nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule avanzato con mutazione KRASG12C che erano stati precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali. ( Xagena2023 )
de Langen AJ et al, Lancet 2023; 401: 733-746
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