L'inibizione delle chinasi di adesione focale ( FAK ) ha dimostrato di uccidere selettivamente le cellule di mesotelioma che esprimono bassi livelli di proteina merlin ( moesin-ezrin-radixin-like ).
Su questa base, è stato progettato uno studio randomizzato di fase II per valutare se Defactinib come terapia di mantenimento dopo chemioterapia standard di prima linea potesse migliorare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno ( MPM ).
È stato condotto lo studio globale, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo COMMAND-A in pazienti con mesotelioma pleurico maligno avanzato e controllo della malattia dopo almeno quattro cicli di chemioterapia di prima linea.
I pazienti sono stati stratificati per espressione di merlin e quindi assegnati in modo casuale a ricevere Defactinib oppure placebo per via orale fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro.
Gli endpoint coprimari erano sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale ( OS ).
La qualità di vita ( QoL ) è stata valutata utilizzando la scala LCSS ( Lung Cancer Symptom Scale for Mesothelioma ).
Sono stati assegnati 344 pazienti in modo casuale a ricevere Defactinib ( n=173 ) oppure placebo ( n=171 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 4.1 mesi per Defactinib rispetto a 4.0 mesi per il placebo.
La sopravvivenza mediana globale era di 12.7 mesi per Defactinib rispetto a 13.6 mesi per il placebo ( hazard ratio, HR=1.0 ).
Sebbene sia stata osservata una sopravvivenza più breve sia per i pazienti trattati con Defactinib sia per quelli trattati con placebo, nei pazienti che presentavano mesotelioma pleurico maligno a bassa espressione di merlin, rispetto ai pazienti con mesotelioma pleurico maligno ad alta espressione di merlin, non ci sono state differenze statistiche nel tasso di risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale o qualità di vita tra i gruppi di trattamento.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore sono stati: nausea, diarrea, affaticamento, dispnea e diminuzione dell'appetito.
Né la sopravvivenza senza progressione né la sopravvivenza globale sono risultate migliorate da Defactinib dopo chemioterapia di prima linea nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno a bassa espressione di merlin.
Defactinib non può essere raccomandato come terapia di mantenimento per mesotelioma pleurico maligno avanzato. ( Xagena2019 )
Fennell DA et al, J Clin Oncol 2019; 37: 790-798
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