Sono urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche per il mesotelioma maligno.
Nello studio DETERMINE sono stati esaminati gli effetti dell'anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene 4 associato a linfociti T citotossici ( CTLA-4 ) Tremelimumab nei pazienti con mesotelioma maligno avanzato precedentemente trattato.
Lo studio DETERMINE in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b, è stato effettuato in 105 Centri di studio in 19 Paesi in pazienti con mesotelioma maligno pleurico o peritoneale non-resecabile che avevano progredito dopo uno o due precedenti trattamenti sistemici per malattia avanzata.
I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con performance status ECOG pari a 0 o 1 e malattia misurabile, definita dai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.0 per mesotelioma pleurico o versione 1.1 per mesotelioma peritoneale.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per status EORTC ( basso rischio vs alto rischio ), linea di terapia ( seconda linea vs terza linea ) e sito anatomico ( pleurico vs peritoneale ), a ricevere Tremelimumab per via endovenosa (1 0 mg/kg ) o placebo ogni 4 settimane per 7 dosi e ogni 12 settimane successivamente fino a raggiungere un criterio per l’interruzione del trattamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
Tra il 2013 e il 2014, 571 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Tremelimumab ( n=382 ) o placebo ( n=189 ), di cui 569 pazienti hanno ricevuto il trattamento ( 2 pazienti nel gruppo Tremelimumab sono stati esclusi dal popolazione di sicurezza perché non hanno ricevuto cure ).
Alla data di interruzione dei dati, 307 ( 80% ) su 382 pazienti erano deceduti nel gruppo Tremelimumab e 154 ( 81% ) su 189 pazienti erano deceduti nel gruppo placebo.
La sopravvivenza globale mediana nella popolazione intention-to-treat non differiva tra i gruppi di trattamento: 7.7 mesi nel gruppo Tremelimumab e 7.3 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.92, P=0.41 ).
Eventi avversi emersi dal trattamento di grado 3 o peggiore si sono verificati in 246 ( 65% ) su 380 pazienti nel gruppo Tremelimumab e in 91 ( 48% ) su 189 pazienti nel gruppo placebo; i più comuni erano dispnea ( 34 pazienti, 9%, nel gruppo Tremelimumab vs 27 pazienti, 14%, nel gruppo placebo ), diarrea ( 58, 15%, vs 1, inferiore a 1% ) e colite ( 26, 7%, vs nessuno ).
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati diarrea ( 69 pazienti, 18%, nel gruppo Tremelimumab vs 1 paziente, inferiore a 1%, nel gruppo placebo ), dispnea ( 29, 8%, vs 24, 13% ) e colite ( 24, 6%, vs nessuno )
Gli eventi emersi dal trattamento che hanno portato alla morte si sono verificati in 36 ( 9% ) su 380 pazienti nel gruppo Tremelimumab e in 12 ( 6% ) su 189 nel gruppo placebo; quelli che hanno portato alla morte di più di un paziente sono stati il mesotelioma ( 3 pazienti, 1%, nel gruppo Tremelimumab vs 2, 1%, nel gruppo placebo ), dispnea ( 3, 1%, vs 2, 1% ); insufficienza respiratoria ( 1, inferiore a 1%, vs 3, 2% ), infarto miocardico ( 3, 1%, vs nessuno ), infezione polmonare ( 3 pazienti, 1%, vs nessuno ), insufficienza cardiaca ( 1, inferiore a 1%, vs 1, inferiore a 1% ) e colite ( 2, inferiore a 1%, vs nessuno ).
Eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla morte si sono verificati in 5 ( 1% ) pazienti nel gruppo Tremelimumab e in nessuno nel gruppo placebo.
Le cause del decesso sono state l'infezione polmonare in un paziente, la perforazione intestinale e occlusione del piccolo intestino in un paziente; colite in due pazienti e neurite e ulcera cutanea in un paziente.
Tremelimumab non ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale rispetto al placebo in pazienti con mesotelioma maligno precedentemente trattato.
Il profilo di sicurezza di Tremelimumab è stato coerente con il noto profilo di sicurezza degli inibitori CTLA-4.
Sono in corso studi per accertare se i regimi di combinazione immunoterapica possano fornire una maggiore efficacia rispetto alle monoterapie nel mesotelioma maligno. ( Xagena2017 )
Maio M et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1261-1273
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