Il trattamento sistemico adiuvante potrebbe mitigare l'alto rischio di recidiva della malattia in pazienti con melanoma in stadio IIC-III resecato.
Lo studio BRIM8 ha valutato la monoterapia con Vemurafenib ( Zelboraf ) adiuvante nei pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 resecato.
BRIM8 era uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha arruolato 498 adulti di età a partire da 18 anni con melanoma istologicamente confermato in stadio IIC-IIIA-IIIB ( coorte 1 ) o stadio IIIC ( coorte 2 ), positivo alla mutazione BRAF V600 completamente resecato.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Vemurafenib adiuvante due volte al giorno per via orale in compresse da 960 mg oppure placebo corrispondente per 52 settimane ( 13 cicli di 28 giorni ).
La randomizzazione è stata stratificata per stadio patologico e regione nella coorte 1 e per regione nella coorte 2.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione intention-to-treat, valutata separatamente in ciascuna coorte.
Lo studio ha arruolato 184 pazienti nella coorte 2 ( 93 sono stati assegnati a Vemurafenib e 91 a placebo ) e 314 pazienti nella coorte 1 ( 157 sono stati assegnati a Vemurafenib e 157 a placebo ).
Al momento del cutoff dei dati nel 2017, il follow-up mediano dello studio era di 33.5 mesi nella coorte 2 e 30.8 mesi nella coorte 1.
Nella coorte 2 ( pazienti con malattia in stadio IIIC ), la sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 23.1 mesi nel gruppo Vemurafenib rispetto a 15.4 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.80; log-rank P=0.026 ).
Nella coorte 1 ( pazienti con malattia in stadio IIC-IIIA-IIIB ) non è stata raggiunta la sopravvivenza libera da malattia mediana nel gruppo Vemurafenib versus 36.9 mesi nel gruppo placebo ( HR=0.54; log-rank P=0.0010 ); tuttavia, il risultato non era significativo a causa del prerequisito gerarchico prespecificato per l'analisi primaria di sopravvivenza libera da malattia della coorte 2 per mostrare un significativo beneficio di sopravvivenza libera da malattia.
Eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati in 141 su 247 pazienti ( 57% ) nel gruppo Vemurafenib e in 37 su 247 pazienti nel gruppo placebo ( 15% ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni nel gruppo Vemurafenib sono stati cheratoacantoma ( 24 su 247 pazienti, 10% ), artralgia ( 17, 7% ), carcinoma a cellule squamose ( 17, 7% ), eruzione cutanea ( 14, 6% ) ed elevati livelli di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 14, 6% ), anche se tutti gli eventi di cheratoacantoma e la maggior parte degli eventi di carcinoma a cellule squamose sono stati classificati come eventi di grado 3.
Nel gruppo placebo, gli eventi avversi di grado 3-4 non hanno superato il 2% per nessuno dei termini riportati.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 40 su 247 pazienti ( 16% ) nel gruppo Vemurafenib e in 25 su 247 pazienti ( 10% ) nel gruppo placebo.
L'evento avverso grave più comune è stato il carcinoma a cellule basali, che è stato riportato in 8 pazienti ( 3% ) in ciascun gruppo.
Un paziente nel gruppo Vemurafenib della coorte 2 è morto 2 mesi dopo il ricovero in ospedale per ipertensione di grado 3; tuttavia, questo decesso non è stato considerato correlato al farmaco in studio.
L'endpoint primario di sopravvivenza libera da malattia non è stato raggiunto nella coorte 2, e quindi l'analisi della coorte 1 che ha mostrato un beneficio numerico nella sopravvivenza libera da malattia con Vemurafenib rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio IIC IIIA-IIIB positivo alla mutazione BRAF V600 resecato deve essere considerata solo esplorativa.
Vemurafenib adiuvante per 1 anno è stato ben tollerato, ma potrebbe non essere un regime di trattamento ottimale in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2018 )
Maio M et al, Lancet Oncol 2018; 19: 510-520
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