Mutazioni somatiche e variazioni del numero di copie nella famiglia ERBB sono frequenti nel carcinoma uroteliale e possono rappresentare bersagli terapeutici.
E’ stato studiato se Afatinib ( Giotrif ), un inibitore irreversibile orale della famiglia ERBB, abbia un'attività sul carcinoma uroteliale, e se specifiche alterazioni molecolari di ERBB siano associate a risposta clinica.
In uno studio di fase II, i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico refrattario al Platino hanno ricevuto Afatinib 40 mg/die continuativo fino a progressione o intolleranza.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione a 3 mesi ( PFS3 ).
È stata condotta un’analisi tumorale pre-specificata per alterazioni di EGFR, HER2, ERBB3 ed ERBB4.
L'obiettivo della prima fase di arruolamento di 23 pazienti è stato raggiunto.
I dati demografici dei pazienti hanno incluso: 78% maschi, età media 67 anni, emoglobina inferiore a 10 g/dl nel 17%, metastasi epatiche nel 30%, tempo mediano dalla precedente chemioterapia 3.6 mesi, e performance status ECOG inferiore o uguale a 1 nel 100%.
Non sono state osservate tossicità impreviste; 2 pazienti hanno richiesto una riduzione della dose per affaticamento ed eruzioni cutanee di grado 3.
Nel complesso, 5 su 23 pazienti ( 21.7% ) hanno raggiunto PFS3 ( 2 risposte parziali, 3 malattie stabili ).
In particolare, tra i 21 tumori analizzati, 5 dei 6 pazienti ( 83.3% ) con alterazioni HER2 e/o ERBB3 hanno raggiunto PFS3 ( PFS=10.3, 7.0, 6.9, 6.3 e 5.0 mesi, rispettivamente ) rispetto a nessuno dei 15 pazienti senza alterazioni ( P minore di 0.001 ).
3 dei 4 pazienti con amplificazione HER2 e 3 pazienti su 3 con mutazioni somatiche ERBB3 ( G284R, V104M, e R103G ) hanno raggiunto PFS3.
Un paziente con amplificazione HER2 e mutazione ERBB3 non ha presentato progressione durante la terapia, ma il trattamento è stato interrotto dopo 10.3 mesi a seguito della frazione di eiezione ridotta.
Il tempo mediano alla progressione / sospensione è stato di 6.6 mesi nei pazienti con alterazioni HER2 / ERBB3 rispetto a 1.4 mesi nei pazienti senza alterazioni ( P minore di 0.001 ).
In conclusione, Afatinib ha dimostrato un'attività significativa nei pazienti con carcinoma uroteliale refrattario al Platino con alterazioni HER2 o ERBB3.
Il potenziale contributo di ERBB3 alla sensibilità di Afatinib è nuovo.
Afatinib merita ulteriori indagini per il carcinoma uroteliale molecolarmente selezionato. ( Xagena2016 )
Choudhury NJ et al, J Clin Oncol 2016; 34: 2165-2171
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