Cabozantinib ( XL184 ) è un potente inibitore di MET, VEGFR2 ( recettore del fattore di crescita endoteliale 2 ) e RET, con forti effetti anti-angiogenici, antitumorali e anti-invasivi in modelli pre-clinici.
L’osservazione di benefici in uno studio di fase I di Cabozantinib, che ha incluso pazienti con carcinoma midollare della tiroide, hanno portato a valutare il farmaco in una più ampia coorte.
È stato condotto uno studio di fase I di dose-escalation su Cabozantinib per via orale in pazienti con tumori solidi avanzati.
Gli endpoint primari includevano valutazione di sicurezza, farmacocinetica e determinazione della massima dose tollerata, mentre gli endpoint aggiuntivi includevano risposta RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ), farmacodinamica, status mutazionale di RET e analisi dei biomarcatori.
Sono stati arruolati 85 pazienti, inclusi 37 con carcinoma midollare della tiroide.
La massima dose tollerata è stata di 175 mg al giorno.
Le tossicità dose-limitanti sono state le seguenti: eritrodisestesia palmo-plantare, mucosite e aumenti dei livelli AST, ALT e lipasi di grado 3 e mucosite di grado 2 che hanno portato a una interruzione e riduzione della dose.
Dei 35 pazienti con carcinoma midollare della tiroide e malattia misurabile, 10 ( 29% ) hanno mostrato risposta parziale confermata.
In generale, 18 pazienti sono andati incontro a riduzione del tumore del 30% o maggiore, inclusi 17 ( 49% ) dei 35 pazienti con carcinoma midollare della tiroide con malattia misurabile.
In aggiunta, 15 ( 41% ) dei 37 pazienti con carcinoma midollare della tiroide hanno mostrato malattia stabile per almeno 6 mesi, che hanno portato a malattia stabile per 6 o più mesi o a risposta parziale confermata nel 68% dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide.
In conclusione, Cabozantinib ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile ed è attivo nel carcinoma midollare della tiroide.
Cabozantinib potrebbe fornire beneficio clinico prendendo come bersaglio simultaneamente importanti pathway multipli nel carcinoma midollare della tiroide, inclusi MET, VEGFR2 e RET. ( Xagena2011 )
Kurzrock R et al, J Clin Oncol 2011; 29: 2660-2666
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