La mutazione EGFR T790M è il meccanismo più comune di resistenza ai farmaci per gli inibitori della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ) in pazienti che hanno cancro al polmone con mutazione in EGFR ( tumore polmone EGFR-mutato ).
In modelli preclinici, l’inibitore di EGFR AZD9291 ha dimostrato di essere efficace contro inibitori-sensibilizzanti della tirosin-chinasi di EGFR e mutazioni di resistenza T790M.
È stato somministrato AZD9291 a dosi di 20-240 mg una volta al giorno nei pazienti con tumore polmonare avanzato che avevano progressione della malattia radiologicamente documentata dopo un precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi di EGFR.
Lo studio ha incluso coorti di incremento scalare della dose e coorti di espansione della dose.
Nelle coorti di espansione, le biopsie tumorali pre-studio sono state necessarie per la determinazione dello stato EGFR T790M.
I pazienti sono stati valutati per la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia.
In totale sono stati trattati 253 pazienti. Tra i 31 pazienti arruolati nelle coorti di aumento scalare della dose, non si sono verificati effetti tossici dose-limitanti alle dosi valutate.
Ulteriori 222 pazienti sono stati trattati in 5 coorti di espansione.
I più comuni eventi avversi per tutte le cause sono stati: diarrea, rash, nausea e diminuzione dell'appetito.
Il tasso di risposta tumorale obiettiva complessiva è stato pari al 51%.
Tra 127 pazienti con EGFR T790M valutati per la risposta, il tasso di risposta è stato del 61%.
Di contro, tra i 61 pazienti senza EGFR T790M rilevabile valutati per la risposta, il tasso di risposta è stato del 21%.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 9.6 mesi nei pazienti EGFR T790M-positivi e di 2.8 mesi nei pazienti EGFR T790M-negativi.
In conclusione AZD9291 è risultato molto attivo in pazienti con cancro del polmone con mutazione EGFR T790M che avevano avuto una progressione della malattia durante la terapia precedente con inibitori della tirosin-chinasi di EGFR. ( Xagena2015 )
Jänne PA et al, N Engl J Med 2015;372:1689-1699
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