Bortezomib ( Velcade ) e Rituximab ( MabThera ) hanno mostrato attività additiva in modelli preclinici di linfoma ed è stato dimostrato che sono attivi e generalmente ben tollerati in uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti con linfoma follicolare e della zona marginale.
Uno studio ha confrontato efficacia e sicurezza di Rituximab da solo o in combinazione con Bortezomib in pazienti con linfoma follicolare refrattario o recidivante.
In questo studio multicentrico e di fase 3, pazienti naive o sensibili a Rituximab di età uguale o superiore a 18 anni con linfoma follicolare recidivante di grado 1 o 2 sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1 a ricevere cicli di trattamento di 35 giorni consistenti in iniezioni intravenose di Rituximab 375 mg/m2 nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo 1 e al giorno 1 dei cicli 2-5, o da solo o in combinazione con Bortezomib 1.6 mg/m2, somministrato con iniezione intravenosa nei giorni 1, 8, 15 e 22 di tutti i cicli.
La randomizzazione è stata stratificata in base al punteggio FLIPI, precedente uso di Rituximab, tempo dall’ultima terapia e regione.
I pazienti e i medici erano a conoscenza del gruppo di trattamento di assegnazione.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione analizzata per intention-to-treat.
Nel periodo 2006-2008, 676 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Rituximab ( n=340 ) o Bortezomib più Rituximab ( n=336 ).
Dopo un follow-up mediano di 33.9 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 11.0 mesi nel gruppo Rituximab e 12.8 mesi in quello Bortezomib più Rituximab ( hazard ratio, HR=0.82; p=0.039 ).
La grandezza del beneficio clinico non è stata altrettanto ampia quanto il miglioramento anticipato pre-specificato del 33% nella sopravvivenza libera da progressione.
Pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto 5 cicli di trattamento ( valore mediano ); 245 su 339 ( 72% ) e 237 su 334 ( 71% ) pazienti nel gruppo Rituximab e Bortezomib più Rituximab, rispettivamente, hanno completato 5 cicli.
Dei pazienti che non hanno completato i 5 cicli, la maggior parte ha interrotto il trattamento precocemente a causa della progressione della malattia ( 77 [ 23% ] pazienti nel gruppo Rituximab e 56 [ 17% ] nel gruppo Bortezomib più Rituximab ).
I tassi di eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 ( 70 [ 21% ] su 339 pazienti trattati con Rituximab vs 152 [ 46% ] su 334 pazienti trattati con Bortezomib più Rituximab ) e quelli di eventi avversi gravi ( 37 [ 11% ] pazienti vs 59 [ 18% ] pazienti ) sono risultati più bassi nel gruppo Rituximab che nel gruppo trattamento di combinazione.
I più comuni eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 sono stati neutropenia ( 15 [ 4% ] pazienti nel gruppo Rituximab e 37 [ 11% ] in quello Bortezomib più Rituximab ), infezione ( 15 [ 4% ] pazienti e 36 [ 11% ] pazienti, rispettivamente ), diarrea ( nessun paziente e 25 [ 7% ] pazienti, rispettivamente ), herpes zoster ( 1 [ inferiore a 1% ] paziente e 12 [ 4% ] pazienti, rispettivamente ), nausea o vomito ( 2 [ inferiore a 1% ] pazienti e 10 [ 3% ] pazienti, rispettivamente ) e trombocitopenia ( 2 [ inferiore a 1% ] pazienti e 10 [ 3% ] pazienti, rispettivamente ).
Non sono stati riportati eventi avversi gravi individuali da più di 3 pazienti nel gruppo Rituximab; nel gruppo Bortezomib più Rituximab, solo polmonite ( 7 pazienti [ 2% ] ) e piressia ( 6 pazienti [ 2% ] ) sono stati riferiti da più di 5 pazienti.
Nel gruppo Bortezomib più Rituximab 57 ( 17% ) dei 334 pazienti sono andati incontro a neuropatia periferica ( inclusa neuropatia sensoriale, motoria e sensomotoria ), inclusi 9 ( 3% ) con disturbo di grado uguale o superiore a 3, rispetto a 3 ( 1% ) su 339 pazienti nel gruppo Rituximab ( nessun evento di grado uguale o superiore a 3 ).
Nessun paziente nel gruppo Rituximab e 3 ( 1% ) nel gruppo Bortezomib più Rituximab sono deceduti per eventi avversi ritenuti almeno possibilmente collegati con il trattamento.
In conclusione, benché un regime di Bortezomib più Rituximab sia possibile, il miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione fornito da questo regime rispetto a quello con Rituximab da solo non è stato ampio quanto atteso.
Il regime potrebbe rappresentare un’aggiunta utile alle opzioni terapeutiche disponibili, in particolare per alcuni sottogruppi di pazienti. ( Xagena2011 )
Coiffier B et al, Lancet Oncol 2011; 12: 773-784
Onco2011 Emo2011 Farma2011
