Cabozantinib ( Cabometyx ) ha mostrato attività clinica in combinazione con inibitori del checkpoint nei tumori solidi.
Lo studio COSMIC-312 ha valutato Cabozantinib più Atezolizumab ( Tecentriq ) rispetto a Sorafenib ( Nexavar ) come trattamento sistemico di prima linea per il carcinoma epatocellulare avanzato.
COSMIC-312 è uno studio in aperto, randomizzato, di fase 3 che ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma epatocellulare avanzato non-suscettibili di terapia curativa o locoregionale, e precedentemente non-trattati con terapia antitumorale sistemica in 178 Centri in 32 Paesi.
I pazienti con carcinoma epatico fibrolamellare, carcinoma epatocellulare sarcomatoide o colangiocarcinoma epatocellulare combinato non erano eleggibili.
Erano consentiti tumori che interessavano i vasi sanguigni principali, inclusa la vena porta principale.
I pazienti dovevano avere una malattia misurabile in base ai criteri RECIST versione 1.1, malattia di stadio B o C secondo il sistema BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer ), ECOG performance status di 0 o 1, funzione adeguata di organi e midollo e Classe Child-Pugh A.
Precedente resezione, ablazione del tumore, radioterapia o chemioterapia arteriosa sono state consentite se erano avvenute più di 28 giorni prima della randomizzazione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Cabozantinib 40 mg per via orale una volta al giorno più Atezolizumab 1.200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane, Sorafenib 400 mg per via orale due volte al giorno o Cabozantinib in monoterapia 60 mg per via orale una volta al giorno.
La randomizzazione è stata stratificata per eziologia della malattia, regione geografica e presenza di malattia extraepatica o invasione macrovascolare.
I doppi endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) secondo RECIST 1.1, valutata da un Comitato di radiologia indipendente in cieco nei primi 372 pazienti assegnati in modo casuale al trattamento di combinazione di Cabozantinib più Atezolizumab o Sorafenib ( popolazione intention-to-treat [ ITT ] di sopravvivenza libera da progressione ), e la sopravvivenza globale in tutti i pazienti assegnati in modo casuale a Cabozantinib più Atezolizumab o Sorafenib ( popolazione ITT ).
Sono state presentate la sopravvivenza libera da progressione finale e le analisi simultanee di sopravvivenza globale ad interim.
Le analisi al cut-off dei dati nel 2021 includevano i primi 837 pazienti assegnati in modo casuale tra il 2018 e il 2020 al trattamento di combinazione di Cabozantinib più Atezolizumab ( n=432 ), Sorafenib ( n=217 ), o Cabozantinib in monoterapia ( n=188 ).
Il follow-up mediano è stato di 15.8 mesi nella popolazione ITT di sopravvivenza libera da progressione e di 13.3 mesi nella popolazione ITT.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.8 mesi nel gruppo di trattamento in combinazione rispetto a 4.2 mesi nel gruppo Sorafenib ( hazard ratio, HR=0.63, P=0.0012 ).
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana ( analisi ad interim ) è stata di 15.4 mesi nel gruppo di trattamento combinato rispetto a 15.5 mesi nel gruppo Sorafenib ( HR=0.90, P=0.44 ).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni sono stati aumento dell'alanina aminotransferasi ( 38 su 429 pazienti, 9%, nel gruppo di trattamento di combinazione vs 6 su 207, 3%, nel gruppo Sorafenib vs 12 su 188, 6%, nel gruppo Cabozantinib come singolo agente ), ipertensione ( 37, 9%, vs 17, 8%, vs 23, 12% ), aumento dell'aspartato aminotransferasi ( 37, 9%, vs 8, 4%, vs 18, 10% ) ed eritrodisestesia palmo-plantare ( 35, 8%, vs 17, 8%, vs 16, 9% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 78 pazienti ( 18% ) nel gruppo di trattamento di combinazione, 16 pazienti ( 8% ) nel gruppo Sorafenib e 24 ( 13% ) nel gruppo Cabozantinib in monoterapia.
Eventi di grado 5 correlati al trattamento si sono verificati in 6 pazienti ( 1% ) nel gruppo di trattamento combinato ( encefalopatia, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci, emorragia da varici esofagee, sindrome da disfunzione multiorgano e sindrome da lisi tumorale ), 1 paziente ( inferiore a 1% ) nel gruppo Sorafenib ( deterioramento generale della salute fisica ) e un paziente ( inferiore a 1% ) nel gruppo Cabozantinib in monoterapia ( emorragia gastrointestinale ).
Cabozantinib più Atezolizumab potrebbe rappresentare un'opzione di trattamento per pazienti selezionati con carcinoma epatocellulare avanzato, ma sono necessari ulteriori studi. ( Xagena2022 )
Kelley RK et al, Lancet Oncology 2022; 23: 995-1008
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