Controversies in Genitourinary Tumors 2018
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Carcinoma polmonare: gli inibitori del checkpoint immunitario possono causare malattia iperprogressiva


Uno studio retrospettivo multicentrico, condotto in Francia, ha mostrato che i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ), avanzato, sottoposti a trattamento con inibitori PD-1 e PD-L1 presentavano tassi più elevati di malattia iperprogressiva rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia.

I pazienti trattati con immunoterapia che hanno presentato una malattia iperprogressiva hanno anche dimostrato una peggiore sopravvivenza.

In studi precedenti, il trattamento con inibitori PD-1 e PD-L1 hanno conferito un beneficio di sopravvivenza tra i pazienti con tumore NSCLC in fase avanzata.

Tuttavia, i tassi di progressione riportati con inibitori PD-1 / PD-L1 a singolo agente sono in alcuni casi uguali o superiori rispetto al trattamento convenzionale, variando dal 33% al 44% nei pazienti pretrattati con tumore NSCLC.

Recentemente, un'accelerazione della crescita del tumore durante l'immunoterapia, definita come malattia iperprogressiva, è stata riportata nel 9% dei tumori avanzati e nel 29% dei pazienti con carcinoma del testa-collo trattati con inibitori PD-1 / PD-L1.

Per esplorare se la malattia iperprogressiva si verifica tra i pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule, in stadio avanzato, trattati con immunoterapia, i ricercatori hanno confrontato 406 pazienti ( 63.8% uomini, 46.3% di 65 anni o oltre, 72.4% istologia non-squamosa ) che avevano ricevuto terapia con inibitori PD-1 / PD-L1 con 59 pazienti che avevano ricevuto chemioterapia a singolo agente.

I criteri di inclusione comprendevano: malattia misurabile definita dai criteri RECIST versione 1.1 in almeno due scansioni TC ( tomografia computerizzata ) prima del trattamento e una scansione durante il trattamento.

La malattia iperprogressiva è stata definita come progressione della malattia alla prima valutazione basata su un aumento assoluto del tasso di crescita del tumore di oltre il 50% al mese.

Per il 92.9% dei pazienti nel gruppo immunoterapico, la monoterapia con inibitore del PD-1 era stata la terapia di seconda linea o linea successiva.

Il follow-up mediano è stato di 12.1 mesi ( IC 95%, 10.1-13.8 ) per la coorte immunoterapia e 26.3 mesi ( IC 95%, 22.6-33.5 ) per la coorte chemioterapia.

E' stata osservata una sopravvivenza globale ( OS ) mediana di 13.4 mesi ( IC 95%, 10.2-17 ) e una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana di 2.1 mesi ( IC 95%, 1.8-3.1 ) tra i pazienti trattati con immunoterapia.
Nel gruppo chemioterapico, la sopravvivenza globale mediana è stata pari a 8.6 mesi ( IC 95%, 6.2-13.4 ) e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata pari a 3.9 mesi ( IC 95%, 3.1-4.8 ).

Durante l'immunoterapia, il tasso di crescita tumorale è apparso stabile o diminuito in 266 pazienti ( 65.5% ) e aumentato in 140 pazienti ( 34.5% ).
Sessantadue pazienti ( 15.3% ) con aumento del tasso di crescita tumorale sono stati classificati come aventi una malattia iperprogressiva.
Diciannove pazienti ( 4.7% ), classificati come aventi malattia pseudoprogressiva, presentavano una malattia progressiva seguita da risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per più di 6 mesi.

Dopo aver escluso 6 pseudoprogressori con malattia iperprogressiva alla prima scansione TC del gruppo malattia iperprogressiva, il tasso definitivo di malattia iperprogressiva è stato pari al13.8% ( n=56 ).
Al contrario, tre pazienti ( 5.1% ) trattati con chemioterapia hanno presentato una malattia iperprogressiva.

Una percentuale maggiore di pazienti con malattia iperprogressiva nel gruppo immunoterapico aveva più di due siti metastatici prima del trattamento rispetto a quelli con malattia non-iperprogressiva ( 62.5% vs 42.6%; P = 0.006 ).

I pazienti sottoposti a trattamento con inibitori PD-1 / PD-L1 che hanno presentato una malattia iperprogressiva nelle prime 6 settimane avevano una sopravvivenza globale mediana significativamente più bassa rispetto ai pazienti con malattia progressiva ( 3.4 vs. 6.2 mesi; hazard ratio, HR = 2.18; IC 95% 1.29- 3.69 ).
Tuttavia, questa associazione non è stata riscontrata nel gruppo chemioterapico ( 4.5 mesi contro 3.9 mesi ).

Dallo studio è emerso che la malattia iperprogressiva era associata a ridotta sopravvivenza nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule trattati con inibitori PD-1 / PD-L1.
La malattia iperprogressiva potrebbe spiegare l'eccesso iniziale di mortalità in alcuni studi di fase 3.
Ulteriori studi sono necessari per caratterizzare le basi molecolari della malattia iperprogressiva. ( Xagena2018 )

Fonte: JAMA Oncology, 2018

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