La clusterina è una proteina chaperone associata a resistenza al trattamento e up-regolata da stressor apoptotici come la chemioterapia.
Custirsen è un oligonucleotide antisenso di seconda generazione che inibisce la produzione di clusterina.
L'obiettivo dello studio SYNERGY è stato quello di studiare l'effetto di Custirsen in combinazione con Docetaxel e Prednisone sulla sopravvivenza globale nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.
Lo studio SYNERGY era uno studio di fase 3, multicentrico, in aperto, randomizzato, effettuato in 134 Centri in 12 Paesi.
I pazienti ammessi a partecipare avevano carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione, nessuna precedente chemioterapia, antigene prostatico specifico ( PSA ) superiore a 5 ng/ml e punteggio di performance Karnofsky del 70% o superiore.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Docetaxel, Prednisone e Custirsen in combinazione oppure a Docetaxel e Prednisone da soli.
La randomizzazione è stata stratificata per uso di oppiacei per il dolore correlate al cancro ed evidenza radiologica di progressione.
Tutti i pazienti hanno ricevuto Docetaxel 75 mg/m2 per via endovenosa con 5 mg di Prednisone per via orale due volte al giorno.
I pazienti assegnati a Docetaxel, Prednisone e Custirsen hanno ricevuto dosi settimanali di Custirsen 640 mg per via endovenosa dopo tre dosi di carico di 640 mg.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale analizzata nella popolazione intention-to-treat.
I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di studio sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.
Tra il 2010 e il 2012, sono stati arruolati per la sperimentazione 1.022 pazienti, dei quali 510 sono stati assegnati a Docetaxel, Prednisone e Custirsen e 512 sono stati assegnati a Docetaxel e Prednisone.
Nessuna differenza nella sopravvivenza globale è stata registrata tra i due gruppi ( sopravvivenza mediana 23.4 mesi con Docetaxel, Prednisone e Custirsen vs 22.0 mesi con Docetaxel e Prednisone, harard ratio, HR=0.93; P=0.415 ).
I più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore nel gruppo Docetaxel, Prednisone e Custirsen ( n=501 ) rispetto al gruppo Docetaxel e Prednisone da soli ( n=499 ) sono stati neutropenia ( grado 3, 63, 13%, vs 28, 6%; grado 4, 98, 20%, vs 77, 15% ), neutropenia febbrile ( grado 3, 52, 10%, vs 31, 6%; grado 4, 4, 1%, vs 2, meno di 1% ) e affaticamento ( grado 3, 53, 11%, vs 41, 8%; grado 4, 3, 1%, vs 1, inferiore a 1% ).
Uno o più gravi eventi avversi sono stati riportati per 214 su 501 pazienti ( 43% ) trattati con Docetaxel, Prednisone e Custirsen e 181 su 499 ( 36% ) in trattamento con Docetaxel e Prednisone da soli.
Gli eventi avversi sono stati attribuibili a 23 decessi ( 5% ) nel gruppo Docetaxel, Prednisone e Custirsen e a 24 decessi ( 5% ) nel gruppo Docetaxel e Prednisone da soli.
L'aggiunta di Custirsen a Docetaxel e Prednisone in prima linea è stata ragionevolmente ben tollerata, ma la sopravvivenza globale non è stata significativamente più lunga per i pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico trattati con questa combinazione, rispetto ai pazienti trattati con Docetaxel e Prednisone da soli. ( Xagena2017 )
Chi KN et al, Lancet Oncology 2017; 18: 473-485
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