Dabrafenib è un inibitore della chinasi BRAF, selettivo per il gene BRAF mutato.
È stato condotto uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Dabrafenib, e per definire il dosaggio raccomandato per la fase 2 in pazienti con tumori solidi incurabili, soprattutto quelli con melanoma e metastasi cerebrali non-trattate e asintomatiche.
Lo studio di fase 1 è stato condotto nel periodo 2009-2012 in 8 Centri in Australia e negli USA.
I pazienti eleggibili avevano tumori solidi incurabili, un’età uguale o superiore a 18 anni e un’adeguata funzione d’organo.
Le mutazioni in BRAF erano necessarie per l’inclusione nello studio a causa di un’assenza di attività nei pazienti con BRAF wild-type ( non-mutato ).
È stato utilizzato un metodo di titolazione della dose accelerato, con la prima coorte trattata con 12 mg di Dabrafenib al giorno in un ciclo di 21 giorni.
Una volta stabilite le dosi, le coorti sono state ampliate per includere fino a 20 pazienti.
Sulla base dei dati iniziali, è stata scelta una dose raccomandata per la fase 2.
L’efficacia di tale dose raccomandata è stata studiata in pazienti con tumori con il gene BRAF mutato, inclusi quelli con mutazioni diverse da Val600Glu, in tre coorti: melanoma metastatico, melanoma con metastasi cerebrali non-trattate e tumori solidi diversi da melanoma.
Sono stati arruolati 184 pazienti e, di questi, 156 avevano melanoma metastatico.
I più comuni eventi avversi di grado 2 o superiore, correlati al trattamento, sono stati: carcinoma cutaneo a cellule squamose ( 20 pazienti, 11% ), fatigue ( n=14, 8% ) e piressia ( n=11, 6% ).
Riduzioni di dose sono risultate necessarie in 13 ( 7% ) pazienti.
Non sono stati registrati decessi o interruzioni dello studio a causa di eventi avversi e 140 ( 76% ) pazienti non hanno mostrato eventi avversi di grado 2 o superiore, legati al trattamento.
Le dosi sono state aumentate a 300 mg 2 volte al giorno e non è stata registrata la dose massima tollerata.
In base ai dati di sicurezza, farmacocinetica e risposta, è stata selezionata una dose raccomandata per la fase 2 di 150 mg 2 volte al giorno.
Alla dose raccomandata di fase 2, tra i 36 pazienti con melanoma con BRAF con mutazione Val600, le risposte sono state riportate in 25 ( 69% ) pazienti e risposte confermate in 18 ( 50% ).
In totale, 21 ( 78% ) pazienti su 27 pazienti con melanoma con BRAF con mutazione Val600Glu hanno mostrato risposta e 15 ( 56% ) una risposta confermata.
In casi di melanoma con BRAF Val600, le risposte sono risultate durature, con 17 pazienti ( 47% ) in trattamento per più di 6 mesi.
Risposte sono state osservate in pazienti con mutazioni non-Val600Glu in BRAF.
Nei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali non-trattate, 9 dei 10 pazienti hanno mostrato riduzioni nella dimensione delle lesioni cerebrali.
In 28 pazienti con tumori solidi diversi da melanoma con mutazioni in BRAF, è stata notata un’apparente attività antitumorale in un tumore gastrointestinale stromale, tumori papillari della tiroide, carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, carcinoma ovarico e carcinoma colorettale.
In conclusione, Dabrafenib è sicuro in pazienti con tumori solidi.
Dabrafenib agisce come inibitore attivo di BRAF con mutazione Val600.
Sono state osservate risposte in pazienti con melanoma, metastasi cerebrali e altri tumori solidi. ( Xagena2012 )
Falchook GS et al, Lancet 2012; 379: 1893-1901
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