I primi risultati di uno studio di fase I di Durvalumab più Gefitinib ( Iressa ) hanno dimostrato tollerabilità e attività antitumorale incoraggiante nei pazienti naive agli inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ) con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e mutazioni EGFR.
Durvalumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano che blocca selettivamente l'interazione del ligando di morte programmata 1 ( PD-L1 ) con PD-1 e CD-80, e Gefitinib è un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR, che viene utilizzato nel tumore del polmone non-a-piccole cellule.
I bracci di trattamento avevano 10 pazienti ciascuna: i pazienti nel braccio 1 hanno ricevuto Durvalumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più Gefitinib 250 mg una volta al giorno; i pazienti nel braccio 2 hanno ricevuto 4 settimane di monoterapia con Gefitinib seguite da Durvalumab più Gefitinib alla stessa dose del braccio 1.
Gli endpoint primari dello studio erano sicurezza e tollerabilità e gli endpoint secondari comprendevano la risposta del tumore in base a RECIST 1.1, la farmacocinetica, la farmacodinamica, e l’immunogenicità.
Gli endpoint primari di tollerabilità e sicurezza sono stati soddisfatti.
La combinazione Gefitinib / Durvalumab è risultata tollerata nella maggior parte dei pazienti.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di ogni grado più frequentemente riportati che si sono verificati in 4 o più pazienti sono stati diarrea, che è stata segnalata, rispettivamente, dall'80% e dal 60% dei pazienti nel braccio 1 e 2.
Nel braccio 1, il 70% dei pazienti ha riportato un aumento di ALT ( alanina aminotransferasi ) e il 60% dei pazienti ha avuto eruzioni cutanee.
Nel braccio 2, il 60% dei pazienti ha riportato un aumento di ALT o prurito.
Elevati valori di AST ( aspartato transaminasi ) / ALT ( asintomatici ) sono stati osservati in entrambi i bracci con maggiore incidenza / gravità nel braccio 2.
L’aumento di ALT / AST è stato gestito mediante interruzione della dose / uso di steroidi; i pazienti sono stati in grado di continuare il trattamento nel braccio 1 ( Durvalumab e Gefitinib, in modo concomitante ).
La sospensione dello studio a causa di eventi avversi CTC ( Common Terminology Criteria ) di grado 3/4 correlati al trattamento è stata riportata solo nel braccio 2, in cui 3 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un aumento di ALT e/o AST; un paziente ha interrotto a causa di polmonite.
L'efficacia è stata valutata a 8 o più settimane per 19 pazienti; 9 pazienti nel braccio 1 e 10 pazienti nel braccio 2 avevano dati valutabili.
Il miglior tasso di risposta obiettiva (ORR) nel braccio 1 è stato pari a 77.8%, con 7 su 9 pazienti che hanno dimostrato una risposta.
Il miglior ORR nel braccio 2 è stato 80.0%, con 8 pazienti su 10 che hanno mostrato una risposta.
Un paziente ( 11.1% ) nel braccio 1 ha raggiunto una risposta completa. Una risposta parziale è stata ottenuta in 6 ( 66.7% ) e 8 ( 80.0% ) pazienti, rispettivamente, nei bracci 1 e 2.
Malattia stabile della durata di 8 settimane o più è stata osservata in 2 ( 22.2% ) e in 1 paziente ( 10.0% ), rispettivamente, nei bracci 1 e 2.
Malattia stabile della durata di 24 settimane o più è stata osservata in 1 paziente ( 10% ) nel braccio 2.
I profili farmacocinetici hanno dimostrato somiglianze con la monoterapia; è stata osservata una inibizione di PD-L1 solubile e l'assenza di attività degli anticorpi anti-farmaco.
Le strategie anti-PD-1 / PD-L1 sono attualmente considerate come trattamenti di seconda linea del carcinoma del polmone non-a-piccole cellule con tassi di risposta fino a circa il 20%.
Le risposte sono durevoli, e si sono tradotte in una notevole sopravvivenza a lungo termine.
La tossicità è in generale meno presente rispetto al trattamento chemioterapico ( 50-69% ), eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono presenti nell’8-16% dei casi, eventi avversi di grado 3-4 specifici immuno-correlati in circa il 5% e gli eventi avversi che portano alla sospensione del trattamento in circa il 5%.
In conclusione, la dose di 10 mg/kg Durvalumab più Gefitinib a 250 mg è risultata generalmente ben tollerata.
L'attività antitumorale osservata con questo regime in pazienti naive agli inibitori della tirosin-chinasi con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule e mutazioni sensibilizzanti di EGFR supporta ulteriori valutazioni del trattamento combinato Durvalumab / Gefitinib in questo tumore.
Ulteriori analisi esplorative dei biomarcatori in biopsie di tumori pre / post-trattamento ( ad esempio pEGFR, PD-L1 ) e in campioni di sangue intero sono in corso per chiarire ulteriormente il meccanismo d'azione di EGFR-TKI in combinazione con l’immunoterapico. ( Xagena2016 )
Fonte: European Lung Cancer Conference ( ELCC ), 2016
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