Le mutazioni KRAS sono comuni nel cancro del pancreas, ma focalizzarsi direttamente sulla proteina KRAS finora non ha avuto successo.
Uno studio ha utilizzato il blocco dei percorsi MEK e PI3K/AKT a valle della proteina KRAS come strategia di trattamento alternativo per rallentare la crescita del tumore e prolungare la sopravvivenza.
Questo è stato il primo studio di un Gruppo cooperativo che ha valutato la strategia utilizzando una terapia di combinazione orale molecolarmente mirata per il trattamento del tumore al pancreas refrattario alla chemioterapia.
È stato confrontato Selumetinib e MK-2206 rispetto a FOLFOX modificato ( mFOLFOX ) in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, nei quali la terapia a base di Gemcitabina aveva fallito, nello studio clinico randomizzato, di fase 2 SWOG S1115.
Nel periodo 2012-2014, 137 pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico, nei quali la chemioterapia a base di Gemcitabina aveva fallito sono stati randomizzati a Selumetinib più MK-2206 oppure mFOLFOX.
I pazienti sono stati randomizzati e stratificati in base alla durata della precedente terapia sistemica e alla presenza di metastasi epatiche.
I pazienti hanno ricevuto Selumetinib 100 mg per via orale al giorno più MK-2206 135 mg per via orale una volta a settimana oppure mFOLFOX ( Oxaliplatino, 85 mg/m2 per via endovenosa, e Fluorouracile, 2.400 mg/m2 infusione endovenosa oltre 46-48 ore ) nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale. Gli obiettivi secondari includevano la valutazione degli effetti tossici, la risposta obiettiva del tumore e la sopravvivenza libera da progressione.
C'erano 58 pazienti nel braccio Selumetinib più MK-2206 ( sperimentale; 60% maschi; età mediana 69 anni ) e 62 pazienti nel braccio mFOLFOX ( 35% maschi; età mediana, 65 anni ).
Nel braccio sperimentale, la sopravvivenza globale mediana è stata più breve ( 3.9 vs 6.7 mesi; hazard ratio, HR=1.37; P=0.15 ), così come la sopravvivenza mediana libera da progressione ( 1.9 vs 2.0 mesi; HR=1.61; P=0.02 ).
Un paziente rispetto a 5 ha avuto una risposta parziale e 12 rispetto a 14 hanno avuto malattia stabile nel gruppo sperimentale rispetto al braccio mFOLFOX.
Effetti tossici di grado 3 o superiore sono stati osservati in 39 pazienti trattati con Selumetinib e MK-2206 rispetto a 23 pazienti trattati con mFOLFOX.
Più pazienti nel gruppo sperimentale hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi ( 13 vs 7 pazienti ).
In conclusione, la focalizzazione sui percorsi MEK e PI3K/AKT a valle di KRAS da parte di Selumetinib più MK-2206 non ha migliorato la sopravvivenza globale nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico, nei quali la chemioterapia a base di Gemcitabina aveva fallito.
Questa è stata la prima valutazione prospettica randomizzata di mFOLFOX nella popolazione degli Stati Uniti che ha mostrato risultati paragonabili a CONKO-003 e PANCREOX. ( Xagena2017 )
Chung V et al, JAMA Oncol 2017; 3: 516-522
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