Il trattamento con Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 ( terapia anti-PD-1 ) ha mostrato risposte durevoli e clinicamente significative nei pazienti con carcinoma del testa-collo, localmente avanzato, refrattari sia alla chemioterapia a base di Platino sia a Cetuximab ( Erbitux ) nello studio di fase II a singolo braccio KEYNOTE-055.
La percentuale di risposta globale ( ORR ) con il trattamento con Pembrolizumab è risultata del 16% ( IC 95%, 11-23 ), con 1 risposta completa, 27 risposte parziali ( 16% ) e 33 stabilizzazioni di malattia ( 19% ).
87 pazienti ( 51% ) hanno presentato progressione della malattia.
Rispetto al basale, le lesioni bersaglio si sono ridotte nella metà dei pazienti valutabili.
Le percentuali di risposta sono risultate simili a prescindere dalla positività o meno dello stato di HPV ( papillomavirus umano ).
Il tasso di risposta globale è stato del 16% nei pazienti HPV-positivi e del 15% in quelli HPV-negativi.
I pazienti con tumore del testa-collo refrattari sia alla chemioterapia a base di Platino sia a Cetuximab presentano una prognosi sfavorevole.
Per questa popolazione di pazienti non esistono trattamenti approvati, e il Metotressato, il trattamento più impiegato, garantisce un tasso di risposta del 5% circa.
Lo studio KEYNOTE-012 aveva mostrato un tasso di risposta del 18% per Pembrolizumab nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del testa-collo recidivato o metastatico.
Condizione, per essere arruolati nello studio KEYNOTE-012, era che i partecipanti non fossero stati trattati in precedenza.
Nello studio CHECKMATE-141, il trattamento con l’inibitore di PD-1 Nivolumab ( Opdivo ) aveva portato a un miglioramento della sopravvivenza globale del 30% ( hazard ratio, HR=0.70; IC 97.73%, 0.51-0.96; P=0.01 ) rispetto alla terapia standard scelta dallo sperimentatore nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del testa-collo recidivato, in cui malattia era progredita entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di Platino.
In questo caso, il tasso di risposta globale nel braccio Nivolumab è risultato pari al 13.3%.
Lo studio KEYNOTE-055 ha coinvolto 228 pazienti, arruolati nel periodo 2014-2015.
Ai partecipanti era stato diagnosticato un carcinoma della testa e del collo ricorrente o metastatico, e la maggior parte aveva mostrato una progressione della malattia nei primi 6 mesi di trattamento con Platino e Cetuximab.
Inoltre, tre quarti dei pazienti erano già stati trattati, in precedenza, con almeno due linee di terapia per la malattia metastatica.
Complessivamente, 171 pazienti hanno ricevuto almeno una somministrazione di Pembrolizumab, alla dose di 200 mg ogni 3 settimane.
I pazienti sono stati valutati mediante imaging ogni 6-9 settimane.
Gli endpoint primari dello studio erano il tasso di risposta globale e la sicurezza.
I pazienti hanno ricevuto Pembrolizumab per una mediana di 90 giorni ( range 1-401 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.1 mesi ( IC 95%, 2.1-2.1 ) in tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato di HPV.
La sopravvivenza libera da progressione complessiva a 6 mesi è risultata del 23%, quella dei pazienti HPV-positivi del 25% e quella dei pazienti HPV-negativi del 21%.
La sopravvivenza mediana globale è stata di 8 mesi ( IC 95%, 6-11 ), mentre la sopravvivenza globale complessiva a 6 mesi è risultata del 59%; quella nel sottogruppo dei pazienti HPV-positivi del 72% e quella dei pazienti HPV-negativi del 55%.
La durata mediana di risposta è stata di 8 mesi ( range: 2-12 ).
All’aprile 2016, data del cutoff dei dati, il 75% dei partecipanti stava ancora rispondendo alla terapia e il 21% era ancora in trattamento con Pembrolizumab.
I ricercatori hanno anche valutato in modo retrospettivo l’espressione di PD-L1 utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
La maggior parte dei pazienti ( 82% ) era PD-L1-positiva come evidenziato dal punteggio CPS ( Combined Positive Score ) maggiore o uguale a 1; il 28% dei pazienti con positività per PD-L1 aveva un punteggio CPS maggiore o uguale al 50%.
Tuttavia, i tassi di risposta sono risultati simili, indipendentemente dalla espressione di PD-L1.
Quando è stato usato il cutoff CPS 1%, il tasso di risposta globale è stato del 18% ( IC 95%, 12-25 ) nei pazienti PD-L1-positivi, e del 12% ( IC 95%, 2-30 ) in quelli PD-L1-negativi.
Quando invece è stato impiegato il cutoff CPS 50%, il tasso di risposta globale è stato pari al 27% ( IC 95%, 15-42 ) nei pazienti con punteggio CPS superiore o uguale al 50%, e del 13% ( IC 95%, 7-20 ) nei pazienti con punteggio CPS inferiore a 50%<.br>
La risposta completa registrata nello studio ha riguardato un paziente con punteggio CPS superiore o uguale al 50%.
I tassi di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nei pazienti PD-L1-positivi sono stati pari al 24% ( CPS superiore o uguale all’1% ) e al 31% ( CPS superiore o uguale al 50% ), rispetto al 20% per i pazienti con CPS inferiore a 1% o a CPS inferiore al 50%.
I tassi di sopravvivenza globale a 6 mesi sono stati pari al 59% ( CPS superiore o uguale all’1%) e al 60% ( CPS superiore o uguale al 50% ) per i pazienti con PD-L1 rispetto al 56% ( CPS inferiore a 1% ) e al 58% ( CPS inferiore a 50% ) nei pazienti PD-L1-negativi.
Due terzi dei pazienti ha sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado, il più comune dei quali è stato: senso di stanchezza ( 18% ), ipotiroidismo ( 9% ), nausea ( 6% ), incremento dei livelli di AST [ aspartato aminotransferasi ] ( 6% ) e diarrea ( 6% ).
Ventisei pazienti ( 15% ) hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore.
Gli unici eventi avversi immuno-mediati di qualsiasi grado segnalati almeno nel 2% dei pazienti sono stati: ipotiroidismo ( 16% ), polmonite ( 4% ) e ipertiroidismo ( 2% ).
Sette pazienti ( 4% ) hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento; 1 paziente è morto a causa di polmonite correlata al trattamento. ( Xagena2017 )
Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2017
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