Dopo un follow-up mediano di 18.3 mesi, l'inibitore della tirosina-chinasi di ALK di terza generazione, Lorlatinib ( Lorviqua ), ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo naive al trattamento nello studio di fase 3 CROWN.
Sono stati riportati i dati di efficacia aggiornati, inclusa l'attività intracranica, da un'analisi non-pianificata dopo 3 anni di follow-up.
CROWN è uno studio di fase 3 in corso, internazionale, randomizzato, in aperto condotto in 104 centri in 23 Paesi in tutto il mondo.
I partecipanti eleggibili erano di età pari o superiore a 18 anni o di età pari o superiore a 20 anni ( a seconda delle normative locali ) con tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo avanzato, non avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica, avevano almeno una lesione target misurabile extracranica ( secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 ) e avevano un punteggio di performance status del Cooperative Oncology Group di 0-2.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Lorlatinib orale 100 mg al giorno o a Crizotinib ( Xalkori ) orale 250 mg due volte al giorno in cicli di 28 giorni. La randomizzazione è stata stratificata per presenza o assenza di metastasi cerebrali e per etnia.
Poiché l'endpoint primario dello studio era stato raggiunto durante l'analisi ad interim pianificata, non è stata pianificata alcuna ulteriore analisi formale della sopravvivenza libera da progressione, per protocollo.
L'attuale analisi non-pianificata è stata eseguita per caratterizzare ulteriormente gli endpoint correlati al tumore con un follow-up più lungo ed è presentata in modo descrittivo.
Per lo studio pianificato, l'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di risposta obiettiva intracranica, il tempo alla progressione intracranica, la durata della risposta ( DoR ), la durata della risposta intracranica, e la sicurezza.
Gli endpoint di efficacia sono stati valutati anche dalla presenza o dall'assenza di metastasi cerebrali al basale.
Tra il 2017 e il 2019, 425 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità, di cui 296 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale al gruppo Lorlatinib ( n=149 ) o Crizotinib ( n=147 ).
Al cutoff dei dati per questa analisi non-pianificata nel settembre 2021, la durata mediana del follow-up per la sopravvivenza libera da progressione è stata di 36.7 mesi per Lorlatinib e 29.3 mesi per Crizotinib.
La sopravvivenza libera da progressione mediana alla revisione centrale indipendente in cieco non è stata raggiunta per Lorlatinib ed è stata di 9.3 mesi per Crizotinib ( hazard ratio, HR 0.27 ).
La sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 64% nel gruppo Lorlatinib e del 19% nel gruppo Crizotinib.
La sopravvivenza libera da progressione, il tasso di risposta obiettiva, il tasso di risposta obiettiva intracranica, il tempo alla progressione intracranica e la durata della risposta sono stati migliori con Lorlatinib rispetto a Crizotinib.
Nei pazienti con metastasi cerebrali al basale ( n=37 Lorlatinib; n=39 Crizotinib ), l'hazard ratio per il tempo alla progressione intracranica per Lorlatinib rispetto a Crizotinib è stato 0.10; nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale ( n=112 Lorlatinib; n=108 Crizotinib ), l'hazard ratio è stato 0.02.
Nei pazienti senza metastasi cerebrali, 1 nel gruppo Lorlatinib ( 1% ) e 25 ( 23% ) nel gruppo Crizotinib hanno presentato progressione intracranica.
Eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati in 113 dei 149 pazienti ( 76%; più comunemente a causa di livelli lipidici alterati ) con Lorlatinib e in 81 dei 142 pazienti ( 57% ) con Crizotinib.
Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento in 11 ( 7% ) pazienti nel gruppo Lorlatinib e in 14 ( 10% ) pazienti nel gruppo Crizotinib.
Non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza.
Questi dati aggiornati a lungo termine di CROWN hanno mostrato il beneficio duraturo di Lorlatinib rispetto a Crizotinib nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo naive-al-trattamento e hanno supportato l'uso di Lorlatinib di prima linea nei pazienti con e senza metastasi cerebrali al basale. ( Xagena2023 )
Solomon BJ et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 354-366
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