Entrectinib ( Rozlytrek ) è un potente inibitore della chinasi del recettore della tropomiosina ( TRK ) A, B e C, che ha dimostrato di avere attività antitumorale contro i tumori solidi positivi alla fusione del gene NTRK, inclusa l'attività nel sistema nervoso centrale a causa della sua capacità di penetrare la barriera ematoencefalica.
E' stata presentata una analisi integrata di efficacia e sicurezza dei pazienti con tumori solidi metastatici o localmente avanzati che ospitano fusioni dei geni oncogenici NTRK1, NTRK2 e NTRK3 trattati in tre studi in fase precoce, in corso.
Un database integrato comprendeva i set di dati cardine di tre studi clinici in fase 1 o 2 in corso ( ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2 ), che hanno arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con tumori solidi metastatici o localmente avanzati positivi alla fusione NTRK che avevanp ricevuto Entrectinib per via orale alla dose di almeno 600 mg una volta al giorno in capsula.
Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0–2 e potevano aver ricevuto una precedente terapia antitumorale ( tranne precedenti inibitori di TRK ).
Gli endpoint primari, la percentuale di pazienti con una risposta obiettiva e la durata mediana della risposta, sono stati valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco nella popolazione valutabile per l'efficacia, cioè, i pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK naive-agli-inibitori di TRK, e che avevano ricevuto almeno una dose di Entrectinib.
La popolazione complessiva valutabile per la sicurezza comprendeva pazienti di STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001 e STARTRK-NG, pazienti giovani adulti e pediatrici di età inferiore o uguale a 21 anni, che avevano ricevuto almeno una dose di Entrectinib, indipendentemente dal tipo di tumore o dal riarrangiamento genico.
La popolazione valutabile per la sicurezza positiva alla fusione NTRK comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Entrectinib indipendentemente dalla dose o dal follow-up.
I pazienti sono stati arruolati in ALKA-372–001 dal 2012 al 2018; in STARTRK-1 dal 2014 al 2018; e in STARTRK-2 dal 2015 ( l'arruolamento è in corso ).
Alla data di cut-off dei dati per questa analisi nel 2018 la popolazione valutabile per l'efficacia comprendeva 54 adulti con tumori solidi avanzati o metastatici positivi alla fusione NTRK con 10 diversi tipi di tumore e 19 diverse istologie.
Il follow-up mediano è stato di 12.9 mesi.
31 pazienti su 54 ( 57% ) hanno presentato una risposta obiettiva, di cui 4 ( 7% ) erano risposte complete e 27 ( 50% ) risposte parziali.
La durata mediana della risposta è stata di 10 mesi.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o 4 in entrambe le popolazioni di sicurezza sono stati: aumento di peso ( 7 su 68 pazienti, 10%, nella popolazione di sicurezza positiva alla fusione NTRK e in 18 su 355 pazienti, 5%, nella popolazione valutabile per la sicurezza complessiva ) e anemia ( 8, 12%, e 16, 5% ).
Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento più comuni sono stati: disturbi del sistema nervoso ( 3 su 68 pazienti, 4%, e 10 su 355 pazienti, 3% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Entrectinib ha indotto risposte durature e clinicamente significative nei pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK, ed è risultato ben tollerato con un profilo di sicurezza gestibile.
Questi risultati hanno mostrato che Entrectinib è un'opzione di trattamento sicura e attiva per i pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK.
Questi dati evidenziano la necessità di testare regolarmente le fusioni di NTRK per ampliare le opzioni terapeutiche per i pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK. ( Xagena2020 )
Doebele RC et al, Lancet Oncology 2020; 21: 271-282
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