La resistenza primaria o acquisita a Cetuximab ( Erbitux ), un anticorpo monoclonale ( mAb ) anti-recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ), riduce al minimo la sua utilità nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente / metastatico ( HNSCC ).
L’attivazione aberrante di HGF/cMet è un meccanismo di resistenza consolidato.
Il targeting a doppia via può superare la resistenza.
Uno studio di fase II multicentrico, randomizzato e non-comparativo ha valutato Ficlatuzumab, un anticorpo monoclonale anti-fattore di crescita epatocitario ( anti-HGF, con o senza Cetuximab nel carcinoma a cellule squamose del testa-collo ricorrente / metastatico.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana.
I principali criteri di ammissibilità erano carcinoma a cellule squamose del testa-collo con stato noto di papillomavirus umano ( HPV ), resistenza a Cetuximab ( progressione entro 6 mesi dall’esposizione nel contesto definitivo o ricorrente / metastatico ) e resistenza al Platino e all’anticorpo monoclonale anti-PD-1.
Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la tossicità e l'associazione tra lo stato di HPV e la sovraespressione di cMet con l'efficacia.
Dal 2018 al 2020, 60 pazienti sono stati assegnati in modo casuale e 58 sono stati trattati. In tutto 27 pazienti rispetto a 33 sono stati assegnati alla monoterapia rispetto alla combinazione.
I bracci erano bilanciati per i principali fattori prognostici. Il braccio in monoterapia è stato chiuso anticipatamente per futilità. Il braccio di combinazione ha soddisfatto i criteri di significatività prespecificati con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 3.7 mesi ( P=0.04 ); il tasso di risposta obiettiva è stato pari a 6 su 32 ( 19% ), comprese 2 risposte complete e 4 parziali.
Le analisi esplorative sono state limitate al braccio di combinazione: la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.3 mesi contro 4.1 mesi ( P=0.03 ) e il tasso di risposta obiettiva è stato 0 su 16 ( 0% ) rispetto a 6 su 16 ( 38%; P=0.02 ) nei sottogruppi rispettivamente HPV-positivo e HPV-negativo.
La sovraespressione di cMet è stata associata a un ridotto rischio di progressione nella malattia HPV-negativa ma non HPV-positiva ( P per interazione=0.02 ).
Il braccio Ficlatuzumab - Cetuximab ha soddisfatto i criteri di significatività per la sopravvivenza libera da progressione, con passaggio allo sviluppo di fase III.
Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo HPV-negativo merita di essere preso in considerazione come criterio di selezione. ( Xagena2023 )
Bauman JE et al, J Clin Oncol 2023; 41: 3851-3862
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