Per molti anni, i risultati di grandi studi clinici randomizzati che hanno valutato i vaccini contro il cancro non sono stati positivi. Questo fatto è stato recentemente esemplificato da due studi clinici randomizzati di fase III per la valutazione del vaccino GVAX.
Il primo di questi studi ( VITAL-1 ) ha messo a confronto GVAX e Docetaxel / Prednisone; il secondo ( VITAL-2 ) ha confrontato GVAX con Docetaxel e l’associazione Docetaxel / Prednisone.
Una svolta importante nel campo dell'immunologia dei tumori è stata finalmente raggiunta con Sipuleucel-T ( Provenge ).
Ciò è esemplificato dai risultati dello studio di fase III IMPACT, che ha portato alla recente approvazione da parte della FDA del primo vaccino terapeutico per il trattamento del cancro.
Anche se altri vaccini sono stati messi sul mercato per la prevenzione del tumore ( per esempio, cancro al collo dell'utero ), Sipuleucel-T è il primo trattamento approvato per i pazienti con tumori attivi.
Quando sono stati condotti gli studi iniziali di fase I e II su Sipuleucel-T, esistevano pochi trattamenti efficaci approvati dalla FDA per gli uomini con carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazione.
Nel 2004, la combinazione Docetaxel e Prednisone è stata approvata sulla base dei risultati di due studi randomizzati di fase III di grandi dimensioni. Questi hanno mostrato un miglioramento nella sopravvivenza generale degli uomini con tumore metastatico alla prostata resistente alla castrazione trattati con questo regime terapeutico.
La recente approvazione dell’FDA di Sipuleucel-T ha ulteriormente aumentato la sopravvivenza globale. Tuttavia, la popolazione per la quale è indicata questa terapia è limitata agli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico minimamente sintomatici o asintomatici prima di ricevere Docetaxel.
Inoltre, non è stato statisticamente dimostrato che Sipuleucel-T modifichi il tempo di progressione della malattia nella maggior parte dei pazienti trattati. Infine, attualmente, ci sono numerosi nuovi farmaci per il carcinoma alla prostata che hanno mostrato risultati promettenti.
L’FDA ha recentemente approvato Cabazitaxel ( Jevtana ), un taxano di seconda generazione per i pazienti con progressione della malattia dopo l’uso di Docetaxel.
Abiraterone ( Zytiga ), un inibitore selettivo del CYP-17, potrebbe presto essere approvato come terapia di seconda linea da utilizzare dopo il trattamento con Docetaxel.
A differenza di Sipuleucel-T, questi composti hanno mostrato una risposta clinica obiettiva oltre ad aumentare la sopravvivenza globale.
Anche altre terapie sperimentali immunitarie, come anti-CTLA-4 e ProstVac, hanno mostrato risultati incoraggianti.
Recenti studi immunologici hanno mostrato un vantaggio combinando vaccini con la terapia con antagonisti del recettore degli androgeni.
In uno studio randomizzato di fase II sul carcinoma alla prostata resistente alla castrazione non-metastatico, 42 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere terapia ormonale di seconda linea con Nilutamide ( Nilandron ) o un vaccino.
Lo studio ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza nei 12 pazienti che hanno ricevuto in primo luogo il vaccino seguito da Nilutamide, rispetto a coloro che hanno ricevuto inizialmente Nilutamide seguita dal vaccino ( sopravvivenza complessiva media, 6.2 anni contro 3.7 anni, p=0.045 ).
Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la chemioterapia può essere combinata con un vaccino contro il cancro alla prostata senza abbassamento della risposta immunitaria al vaccino.
Altri studi hanno dimostrato che la chemioterapia somministrata a seguito di un vaccino può migliorare la risposta immunologica introducendo antigeni immunologicamente rilevanti in un sistema immunitario accresciuto nell’ambito della distruzione del tumore, agendo quindi come spinta vaccinale aggiuntiva per ridurre la massa tumorale.
Le questioni riguardanti il dosaggio ottimale e la tempistica di queste combinazioni devono ancora essere affrontate. Inoltre, ci sono dubbi su come questi nuovi composti, come Abiraterone, possano essere combinati con la terapia immunitaria per produrre ulteriori miglioramenti nella sopravvivenza generale.
Infine, deve essere affrontata la questione delle popolazioni di pazienti che possono beneficiare di vaccini contro il cancro. L’immunizzazione con un vaccino differisce significativamente dalla somministrazione di un farmaco. Per ottenere un beneficio da un vaccino, i pazienti possono richiedere vaccinazioni multiple e un tempo adeguato per raggiungere le risposte immunitarie che si tradurranno in un miglioramento clinico. Studi relativi a vaccini contro il cancro hanno dimostrato che i pazienti con grosse masse tumorali e i soggetti che hanno ricevuto più trattamenti di chemioterapia preventiva possono non rispondere bene ad un vaccino contro il tumore.
Inoltre, studi clinici hanno suggerito che alcuni criteri predittivi possono essere utili nel delineare la popolazione di pazienti con carcinoma metastatico alla prostata resistente alla castrazione che potrebbero trarre beneficio clinico dalla terapia vaccinale.
In un recente studio di fase II, PSA-TRICOM, i pazienti sono stati stratificati retrospettivamente in quelli con malattia aggressiva e quelli con malattia indolente attraverso l'uso del nomogramma Halabi.
Questo strumento prognostico è stato ottenuto da un'analisi dei pazienti con carcinoma alla prostata metastatico castrazione-resistente nello studio Cancer and Leukemia Group B ( CALGB ); sono stati utilizzati sette fattori prognostici per prevedere la sopravvivenza dei pazienti trattati con terapia di seconda linea ormonale o chemioterapia.
E' stato dimostrato che i pazienti con malattia più indolente ( sopravvivenza prevista superiore a 18 mesi ) avevano più probabilità di trarre beneficio dalla terapia vaccinale.
I pazienti con malattia indolente sono sopravvissuti in media più di 37.3 mesi, rispetto a una media di sopravvivenza predetta dal nomogramma Halabi di 20.9 mesi.
Per i pazienti con malattia aggressiva e una sopravvivenza prevista inferiore a 18 mesi, la sopravvivenza media è stata di 14.6 mesi, rispetto a una sopravvivenza media prevista di 12.3 mesi. Tuttavia, sono necessari studi randomizzati per confermare questi risultati.
In sintesi, Sipuleucel-T è il primo vaccino contro il cancro approvato dall’FDA. Nonostante nuovi farmaci saranno immessi sul mercato, il ruolo di questo vaccino, così come quello di altri promettenti approcci immunitari, deve essere ulteriormente definito in altri studi per valutare altre popolazioni di pazienti oltre quelle per cui Sipuleucel-T è attualmente indicato, così come il ruolo delle combinazioni di immunoterapia con altre terapie convenzionali e sperimentali. ( Xagena2011 )
Arlen PM, Oncology 2011; 25: 261-262
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