Le mutazioni AKT1 E17K sono oncogene e si verificano in molti tumori a bassa prevalenza. È stato effettuato uno studio di AZD5363, un inibitore della chinasi pan-AKT ATP-competitivo, per determinare l'attività preliminare dell'inibizione di AKT nei tumori AKT-mutanti.
Sono stati trattati 58 pazienti con tumori solidi avanzati.
L’endpoint principale era la sicurezza; gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la risposta secondo i criteri RECIST di valutazione delle risposte nei tumori solidi ( RECIST ).
Sono state effettuate biopsie tumorali e raccolto DNA plasmatico senza cellule ( cfDNA ) nella maggior parte dei pazienti per identificare i biomarker predittivi di risposta.
Nei pazienti con tumori AKT1 E17K-mutanti ( n=52 ) e una mediana di 5 linee di terapia precedente, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5.5 mesi, 6.6 mesi e 4.2 mesi nei pazienti con tumore mammario positivo ai recettori degli estrogeni ( ER+ ), tumori ginecologici e altri tumori solidi, rispettivamente.
In una analisi esplorativa del biomarcatore, lo squilibrio dell'allele AKT1 E17K-mutante, più frequentemente causato da una perdita di eterozigosi mirata all'allele wild-type, è stato associato a una sopravvivenza libera da progressione più lunga ( hazard ratio, HR=0.41; P=0.04 ), così come la presenza di coincidenti mutazioni hotspot della via PI3K ( HR=0.21; P=0.045 ).
Il calo persistente di AKT1 E17K in cfDNA è risultato associato a migliore sopravvivenza libera (HR, 0.18, P=0.004) e risposta (P=0.025). Le risposte non sono state limitate ai pazienti con AKT1 E17K rilevabili nel cfDNA pretrattamento. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore sono stati iperglicemia (24%), diarrea (17%) ed eruzione cutanea (15.5%).
In conclusione, lo studio ha fornito i primi dati clinici secondo cui AKT1 E17K è un obiettivo terapeutico nel cancro umano.
Il contesto genomico della mutazione AKT1 E17K ha ulteriormente condizionato la risposta a AZD5363. ( Xagena2017 )
Hyman DM et al, J Clin Oncol 2017; 35: 2251-2259
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