I dati di uno studio di fase II ha mostrato che l'aggiunta dell'inibitore PARP Olaparib ( Lynparza ) all'antiandrogeno Abiraterone acetato ( Zytiga ) ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 35%, rispetto al solo Abiraterone nei pazienti pretrattati con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 13.8 mesi con la combinazione, rispetto a 8.2 mesi con il solo Abiraterone ( hazard ratio, HR=0.65, IC 95%, 0.44-0.97, P=0.034 ).
Lo studio in doppio cieco ha assegnato in modo casuale 142 pazienti in un rapporto 1:1 a 1000 mg/die di Abiraterone orale più compresse di placebo o di Olaparib a 300 mg due volte al giorno.
I pazienti avevano ricevuto in precedenza Docetaxel per carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico, 1 o 2 linee precedenti di chemioterapia e nessun agente anti-ormonale di seconda generazione.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari chiave includevano lo stato di sopravvivenza libera da progressione per mutazione HHR ( riparo per ricombinazione omologa; HRRm ), tempo a seconda progressione ( PFS2 ), sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta obiettiva ( ORR ), tasso di conversione delle cellule tumorali circolanti ( CTC ), e sicurezza / tollerabilità.
C'erano alcune discrepanze nelle caratteristiche dei pazienti tra i due bracci dello studio. I pazienti nel braccio di combinazione erano leggermente più anziani, con un'età media di 70 anni ( range, 65-75 ) rispetto ai 67 anni ( range, 62-74 ) nel braccio di controllo.
La coorte Olaparib aveva anche una concentrazione mediana più alta di PSA a 86 ug/L ( IQR, 23-194 ) contro 47 ug/L ( 21-199 ), sebbene i range fossero simili.
Anche i pazienti nel braccio di combinazione presentavano un carico di malattia maggiore.
Il 45% dei pazienti ha presentato da 0 a 4 metastasi ossee e il 55% dei pazienti ha avuto da 5 a 9 nel braccio Olaparib / Abiraterone.
Nel braccio di controllo, il 65% dei pazienti aveva da 0 a 4 metastasi ossee, mentre il 35% aveva da 5 a 9.
Le caratteristiche erano ben abbinate tra il braccio combinazione e il braccio controllo. Queste includevano: lo stato di performance ECOG ( 0-1 nella maggiore [ superiore al 95% ] di ciascun gruppo ), razza ( 94% bianca in ciascuno gruppo ) e precedente trattamento con Cabazitaxel ( 14% nel braccio combinato vs 13% nel braccio controllo ).
Dei 142 pazienti randomizzati, il 96% ( n= 36 ) era stato sottoposto a test per la mutazione HRR. Ventuno ( 15% ) dei 142 pazienti presentava mutazioni HRR.
Nella coorte dei 21 pazienti HRRm, 11 hanno ricevuto Olaparib più Abiraterone e 10 sono stati trattati con solo Abiraterone.
La sopravvivenza mediana libera da progressione era di 17.8 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 6.5 mesi nel braccio controllo ( HR=0.74, IC 95%, 0.26-2.12 ).
Tra i 35 pazienti wild-type per HRRm, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 15.0 mesi per 15 pazienti trattati con Olaparib e Abiraterone rispetto a 9.7 mesi per i 20 pazienti trattati con solo Abiraterone ( HR=0.52, IC 95%, 0.24-1.15 ).
Un terzo sottogruppo di 86 pazienti aveva uno status di HRRm non-noto. Tra i 45 pazienti in questo sottogruppo che hanno ricevuto la combinazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 13.1 mesi contro 6.4 mesi in 41 pazienti trattati con solo Abiraterone ( HR=0.67, IC 95%, 0.40-1.13 ).
Con l'endpoint secondario di PFS2 nella popolazione generale, la mediana era di 23.3 contro 18.5 mesi nel braccio Olaparib e Abiraterone rispetto al braccio di controllo, rispettivamente ( HR=0.79, IC 95%, 0.51-1.21, P = 0.28 ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 22.7 rispetto a 20.9 mesi, rispettivamente ( HR=0.91, IC 95%, 0.60-1.38, P = 0.66 ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza globale in entrambi i gruppi.
Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 27% con la combinazione rispetto al 32% con il solo Abiraterone.
Tutte le risposte in entrambi i bracci erano parziali. La malattia stabile e i tassi di malattia progressiva erano del 48% contro il 21%, e del 21% contro il 47% nei due bracci, rispettivamente.
La conversione CTC è stata definita come 5 o più cellule / 7.5 mL al basale convertito in meno di 5 cellule / 7.5 mL dopo il basale.
Nel braccio di combinazione, 30 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC con il trattamento è stato pari al 50%.
Nel braccio in monoterapia con Abiraterone, 28 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC è stato del 46%.
Nel braccio sperimentale, la durata mediana di Olaparib è stata di 309 giorni, e la durata mediana di Abiraterone pari a 338 giorni.
La durata mediana di Abiraterone nel braccio controllo è stata di 253 giorni.
Il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore è stato del 54% contro il 28% nella combinazione contro i bracci di controllo, rispettivamente.
15 pazienti nel braccio Olaparib / Abiraterone hanno presentato anemia di grado 3 o superiore, rispetto a nessun caso di anemia di grado 3 o superiore nel braccio in monoterapia con Abiraterone.
Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del dosaggio, alla riduzione del dosaggio e all'interruzione del trattamento, rispettivamente, nel 34%, 18% e 30% del braccio Olaparib e Abiraterone.
Le percentuali corrispondenti erano 13%, 0% e 10% nel braccio di controllo.
La percentuale di eventi avversi gravi è stata del 34% contro il 18% nel braccio Olaparib / Abiraterone e solo Abiraterone, rispettivamente.
Gli eventi cardiovascolari gravi che si sono verificati con la combinazione comprendevano infarto miocardico ( n=4 ), insufficienza cardiaca fatale ( n=1 ), insufficienza cardiaca cronica ( n=1 ) e ictus ischemico fatale ( n = 1 ).
L'ictus trombotico è stato il più grave evento cardiovascolare nel braccio di controllo ( n=1 ).
I decessi correlati alle reazioni avverse si sono verificati in 4 pazienti nel braccio di combinazione e in 1 paziente nel braccio controllo. ( Xagena2018 )
Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting, 2018
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