I pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazioni attivanti del gene per il recettore del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ) mostrano risposte eccellenti agli inibitori tirosin-chinasici di EGFR, ma la mutazione T790M determina la maggior parte delle resistenze farmacologiche agli inibitori tirosin-chinasici.
Utilizzando metodi ad alta sensibilità è stato condotto uno studio per identificare la mutazione T790M prima e dopo la terapia con inibitori tirosin-chinasici ed è stata valutata l’associazione di T790M e delle sue frequenze di mutazione con l’esito clinico.
Sequenziamento diretto, la spettrometria di massa MALDI-TOF ( matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry ) e il sequenziamento di nuova generazione sono stati utilizzati per valutare la mutazione T790M nelle due seguenti coorti di pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule: pazienti naive agli inibitori tirosin-chinasici ( n=107 ) e pazienti trattati con inibitori tirosin-chinasici ( n=85 ).
I risultati sono stati messi in relazione con la risposta al trattamento con inibitori tirosin-chinasici e con la sopravvivenza.
La tecnica spettroscopica MALDI-TOF è risultata altamente sensibile nell’identificare e quantificare la frequenza di mutazioni EGFR-attivanti e T790M ( limiti di rivelabilità, da 0.4 a 2.2% ) e ha identificato più mutazioni T790M del sequenziamento diretto in pazienti naive agli inibitori tirosin-chinasici con tumore al polmone non-a-piccole cellule ( 27 su 107 pazienti, 25.2% versus 3 su 107 pazienti, 2.8%, rispettivamente; P inferiore a 0.001 ) e in pazienti trattati con inibitori tirosin-chinasici ( prima del trattamento: 23 su 73 pazienti, 31.5% vs 2 su 73 pazienti, 2.7%, rispettivamente; P inferiore a 0.001; e dopo il trattamento: 10 su 12 pazienti, 83.3% vs 4 su 12 pazienti, 33.3%, rispettivamente; P=0.0143 ).
Le mutazioni EGFR e le loro frequenze sono state confermate con sequenziamento di nuova generazione.
La mutazione T790M è risultata essere un predittore indipendente di ridotta sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule che avevano ricevuto trattamento con inibitori della tirosin chinasi( P inferiore a 0.05, regressione multivariata di Cox ).
In conclusione, la mutazione T790M potrebbe non essere un evento raro prima o dopo la terapia con inibitore tirosin chinasico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni attivanti EGFR.
In conclusione, la mutazione T790M pretrattamento è risultata associata a una minore sopravvivenza libera da progressione con terapia a base di inibitori tirosin-chinasici per EGFR in pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule. ( Xagena2012 )
Su KY et al, J Clin Oncol 2012; 30: 433-440
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