I dati aggiornati di fase 3 hanno confermato la combinazione Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) come cura standard per il mesotelioma pleurico maligno non-resecabile.
I dati provengono dallo studio CheckMate 743, che ha mostrato una sopravvivenza globale ( OS ) a 3 anni superiore con Nivolumab - Ipilimumab rispetto alla chemioterapia standard e nessun nuovo segnale di sicurezza associato alal combinazione Nivolumab - Ipilimumab.
Il mesotelioma pleurico maligno, in fase avanzata, ha una prognosi estremamente sfavorevole. La chemioterapia standard di cura con Pemetrexed più Cisplatino ha prodotto un tasso di risposta del 41% e una sopravvivenza mediana globale di 12.1 mesi in uno studio di fase 3, ma la maggior parte dei pazienti non ha ottenuto benefici duraturi dal trattamento.
I risultati precedenti di CheckMate 743 avevano mostrato che la sopravvivenza globale era migliore con la combinazione Nivolumab - Ipilimumab rispetto alla chemioterapia standard a un follow-up mediano di 29.7 mesi.
L'analisi dei dati di CheckMate 743 a un follow-up minimo di 3 anni, circa 1 anno dopo la cessazione di tutte le terapie, è di estrema importanza.
Lo studio ha riguardato 605 pazienti con mesotelioma pleutico maligno non-trattato, stratificati per istologia ( epitelioide versus non-epitelioide ) e sesso.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno di due regimi: a) Nivolumab ( 3 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane ) più Ipilimumab ( 1 mg/kg per via endovenosa ogni 6 settimane ) fino a 2 anni; b) chemioterapia ( Pemetrexed per via endovenosa 500 mg/m2 ogni 3 settimane più Cisplatino a 75 mg/m2 o Carboplatino AUC 5 mg/ml/min ) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di controllo della malattia ( DCR ), l'efficacia mediante l'espressione di PD-L1 e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediante revisione centrale indipendente in cieco.
Le valutazioni di sicurezza, la tollerabilità e i biomarcatori erano endpoint esplorativi prespecificati.
Un potenziale biomarcatore che i ricercatori hanno valutato era un punteggio di firma infiammatoria di 4 geni ( geni CD8A, STAT1, LAG3 e CD274 [ PD-L1 ] ), misurato tramite il sequenziamento dell'RNA eseguito su campioni di tumore al basale.
Un altro potenziale biomarcatore era il carico mutazionale del tumore ( TMB ), valutato tramite il sequenziamento dell'intero esoma di campioni tumorali e di campioni normali, abbinati.
Il potenziale biomarcatore finale era un punteggio dell'indice LIPI ( Lung Immune Prognostic Index ) calcolato utilizzando i livelli di lattato deidrogenasi e i rapporti basali neutrofili-linfociti.
Il punteggio LIPI è un biomarcatore prognostico nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico per il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule metastatico.
Con un follow-up minimo di 35.5 mesi ( almeno 11.5 mesi dopo il completamento dell'immunoterapia ) la combinazione Nivolumab - Ipilimumab ha continuato a fornire benefici in termini di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia.
La sopravvivenza mediana globale era di 18.1 mesi con Nivolumab-Ipilimumab e 14.1 mesi con la chemioterapia ( hazard ratio [ HR ], 0.73; IC 95%, 0.61-0.87 ).
Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni era rispettivamente del 23% e del 15%.
Sebbene non vi fosse alcun sottogruppo che non avesse beneficiato del blocco immunitario rispetto alla chemioterapia, la differenza nella sopravvivenza globale era più evidente per alcuni sottogruppi.
E' stata osservata una scarsa efficacia della chemioterapia contro il mesotelioma pleurico maligno non-epitelioide.
La sopravvivenza mediana globale è stata di 8.8 mesi con la chemioterapia nel mesotelioma pleurico maligno non-epitelioide, rispetto ai 16.7 mesi per la chemioterapia nei pazienti con istologia epitelioide.
Pertanto, la differenza di sopravvivenza globale per il regime Nivolumab-Ipilimumab rispetto alla chemioterapia era più marcata per i pazienti con mesotelioma pleurico maligno non-epitelioide ( HR, 0.48 ), rispetto ai pazienti con mesotelioma epitelioide ( HR, 0.85 ).
A 3 anni, il tasso di sopravvivenza globale è stato pari al 24% con Nivolumab - Ipilimumab e del 19% con la chemioterapia per la coorte epitelioide.
Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato del 22% e del 4%, rispettivamente, per la coorte non-epitelioide.
Poiché la chemioterapia ha avuto scarsi risultati nei 363 pazienti con un performance status ( PS ) di 1 o superiore, l'hazard ratio è favorevole dell'immunoterapia era meno impressionante per i 242 pazienti con un PS di 0 ( HR, 0.90 ) rispetto al gruppo con un PS di 1 o superiore ( HR, 0.66 ).
L'hazard ratio a favore dell'immunoterapia non è stato molto influenzato dal sesso.
I pazienti con espressione di PD-L1 dell'1% o superiore hanno avuto un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza globale da Nivolumab-Ipilimumab rispetto ai pazienti con espressione di PD-L1 inferiore all'1% ( HR, 0.71 e 0.99, rispettivamente ).
Poiché lo stato di PD-L1 non era un fattore di stratificazione, condizioni concomitanti non riconosciute potrebbero aver influenzato l'analisi in base allo stato di PD-L1.
Complessivamente, c'erano 135 pazienti con espressione di PD-L1 inferiore all'1%, quindi una piccola dimensione del campione potrebbe aver rappresentato un fattore di confusione.
Nel braccio Nivolumab-Ipilimumab, la sopravvivenza globale è risultata migliore per i pazienti con un elevato punteggio di firma di geni infiammatori ( Inflammation Gene Signature Score ).
La sopravvivenza mediana globale era di 21.8 mesi per i pazienti con punteggi di firma di geni infiammatori alti e 16.8 mesi per i pazienti con punteggi bassi.
La sopravvivenza globale a 3 anni era rispettivamente del 35% e del 15%.
Il punteggio di firma di geni infiammatori non era associato alla sopravvivenza globale nel braccio chemioterapico.
La sopravvivenza globale non era correlata con il TMB e c'era solo una tendenza verso una correlazione tra sopravvivenza globale e punteggi LIPI.
Rispetto alle analisi precedenti, la curva della sopravvivenza libera da progressione è rimasta invariata nell'analisi attuale, con un hazard ratio di 0.92 a favore della chemioterapia.
La sopravvivenza PFS mediana è stata di 6.8 mesi con Nivolumab-Ipilimumab e di 7.7 mesi con la chemioterapia.
Tuttavia, la sopravvivenza PFS a 3 anni è stata del 14% per Nivolumab-Ipilimumab e dell'1% per la chemioterapia.
I tassi di risposta obiettiva erano simili con il blocco immunitario ( 39.6% ) e la chemioterapia ( 44% ).
La durata della risposta, tuttavia, è stata quasi doppia con l'immunoterapia rispetto alla chemioterapia: 11.6 e 6.7 mesi, rispettivamente.
Nessuno dei pazienti trattati con la chemioterapia era ancora responder a 3 anni, contro il 28% dei pazienti trattati con la combinazione Nivolumab e Ipilimumab.
Il tasso di eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) è stato dell'80% nel braccio Nivolumab - Ipilimumab e dell'82% nel braccio chemioterapia.
Il tasso di TRAE di grado 3/4 era rispettivamente del 31% e del 32%.
Non c'è stato alcun aumento della tossicità rispetto al precedente rapporto di CheckMate 743.
Il tasso di eventi TRAE che ha portato all'interruzione di tutti i componenti del regime è stato del 17% per l'immunoterapia e dell'8% per la chemioterapia.
Decessi per tossicità si sono verificati in 3 pazienti nel braccio Nivolumab - Ipilimumab ( polmonite, encefalite e insufficienza cardiaca acuta ) e in 1 paziente nel braccio chemioterapico ( mielosoppressione ). ( Xagena2021 )
Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Meeting, 2021
Onco2021 Pneumo2021 Farma2021
