Lorlatinib ha mostrato attività antitumorale tra i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e mutazioni del dominio chinasico ALK.
Lorlatinib è un inibitore delle tirosin-chinasi ALK / ROS1 di terza generazione, in grado di agire a livello del sistema nervoso centrale, ed è in grado di indurre risposte nei pazienti che avevano ricevuto Crizotinib ( Xalkori ).
I tassi di risposta erano comparabili tra coloro che avevano mutazioni di ALK rilevate e in coloro senza che questa mutazione fosse rilevata ( 73.3% vs 72.1% ).
Lorlatinib ha anche indotto risposte in pazienti precedentemente trattati con uno o più inibitori della tirosin-chinasi di ALK di seconda generazione.
Tuttavia, in questo gruppo, il tasso di risposta con Lorlatinib era considerevolmente più alto tra i pazienti con almeno una mutazione ALK rilevata ( 61.2% vs 26.4% ).
Nei pazienti che vanno incontro a una recidiva di un inibitore ALK di seconda generazione, le mutazioni ALK possono servire come un biomarcatore per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a Lorlatinib.
I pazienti resistenti a un inibitore ALK di seconda generazione hanno meno probabilità di rispondere a Lorlatinib in assenza di una mutazione di ALK rilevabile; tuttavia, è stata osservata anche risposta in alcuni pazienti con mutazione negativa.
Lorlatinib ha dimostrato attività preclinica contro le più note mutazioni di resistenza.
In uno studio di fase 1/2, il farmaco ha mostrato una solida attività clinica tra i pazienti con tumore NSCLC ALK-positivo in fase avanzata.
La maggior parte dei pazienti in questo studio aveva ricevuto un precedente trattamento e aveva metastasi al sistema nervoso centrale.
I ricercatori hanno eseguito il profilo molecolare del DNA libero circolante e del tessuto tumorale nel tentativo di identificare i correlati molecolari della risposta tra i pazienti che avevano precedentemente ricevuto la terapia con inibitori tirosin-chinasici di ALK e hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 di Lorlatinib ( 100 mg al giorno ).
L'attività tumorale complessiva e intracranica misurata come risposta generale e risposta intracranica confermata da una revisione centrale indipendente era l'endpoint principale.
Altri endpoint includevano misure secondarie di efficacia clinica, sicurezza e tollerabilità, risultati riferiti dal paziente e profili molecolari selezionati.
Sono stati analizzati i campioni dei pazienti arruolati in una delle quattro coorti di espansione con malattia ALK-positiva precedentemente trattata, inclusi nello studio in corso di fase 2:
i partecipanti alla coorte di espansione 2 avevano ricevuto solo Crizotinib; i partecipanti alla coorte di espansione 3 avevano ricevuto prima Crizotinib più chemioterapia o altri inibitori tirosin-chinasici di ALK con o senza chemioterapia; i partecipanti alla coorte di espansione 4 avevano ricevuto due precedenti inibitori tirosin-chinasici di ALK con o senza chemioterapia; e i partecipanti alla coorte di espansione 5 avevano ricevuto tre precedenti inibitori della tirosin-chinasi di ALK con o senza chemioterapia.
E' stato raccolto il plasma al basale di 190 pazienti ed è stato raccolto tessuto tumorale di 188 pazienti.
E' stato eseguito il sequenziamento digitale con Guardant360 con l'obiettivo di analizzare il DNA plasmatico per le mutazioni di ALK ed è stato utilizzato il pannello di sequenziamento di nuova generazione incentrato sulla mutazione ALK per analizzare il DNA del tessuto tumorale.
Sessantanove pazienti avevano dati disponibili dall'analisi plasmatica e dalla biopsia del tessuto tumorale de novo.
Questi metodi hanno identificato le stesse mutazioni nei campioni di sangue e nei campioni di tumore da 41 ( 59.4% ) pazienti, mentre diverse mutazioni sono state identificate in campioni di sangue e tumore in 28 casi ( 40.6% ).
La maggior parte ( 73%; n=139 ) dei campioni di plasma non presentava mutazioni rilevabili nel dominio chinasico di ALK. Questo gruppo includeva 38 campioni senza DNA libero circolante rilevabile.
Quarantacinque campioni di plasma ( 24% ) ospitavano mutazioni nel dominio chinasico di ALK rilevabili, con ben otto mutazioni rilevate in un singolo campione.
Sei campioni ( 3% ) non erano analizzabili.
L'analisi ha rivelato 75 mutazioni ALK complessive, 27 delle quali uniche.
Le mutazioni più frequenti di ALK includevano G1202R ( 25% ), F1174 ( 15% ), L1196M ( 15% ), G1269A ( 11% ) e I1171 ( 8% ).
I ricercatori hanno riportato un più alto tasso di risposta tra i pazienti i cui campioni ospitavano almeno una mutazione ALK ( 29 su 45, 64% ) rispetto a quelli il cui DNA libero circolante non presentava mutazioni di ALK rilevabili ( 58 su 139; 42% ).
Non sono state rilevate mutazioni ALK G1202R, che sono particolarmente difficili da trattare, in tutti i campioni di pazienti che avevano, in precedenza, ricevuto solo Crizotinib.
Tuttavia, la mutazione era comune tra i pazienti che avevano ricevuto due precedenti inibitori della tirosin-chinasi di ALK ( 9 su 17 pazienti con almeno una mutazione ALK rilevata nel DNA libero circolante ) e in quelli che avevano ricevuto tre precedenti inibitori tirosin-chinasici di ALK ( 8 su 14 pazienti con almeno una mutazione ALK rilevata nel DNA libero circolante ).
Mutazioni ALK G1202R sono state rilevate in campioni plasmatici di 19 pazienti; di questi, 11 ( 58% ) hanno raggiunto una risposta a Lorlatinib.
Al momento dell'analisi, i ricercatori hanno riferito di avere risposte in corso che andavano da 1.4 mesi a 14.5 mesi. ( Xagena2018 )
Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ) Annual Meeting, 2018
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