Lorlatinib ( Lorviqua ) è un potente inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di terza generazione che è diretta verso ALK e ROS1 con attività preclinica contro le mutazioni di resistenza più conosciute in ALK e ROS1.
E' stata studiata l'attività antitumorale e la sicurezza di Lorlatinib nel tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato, ROS1-positivo.
In uno studio di fase 1-2 in aperto, a braccio singolo, sono stati arruolati pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni con tumore NSCLC avanzato, confermato istologicamente o citologicamente positivo per ROS1, con o senza metastasi al sistema nervoso centrale ( SNC ), con un ECOG performance status di 2 o meno ( inferiore o uguale a 1 solo per la fase 1 ) da 28 ospedali in 12 Paesi in tutto il mondo.
Lorlatinib 100 mg una volta al giorno ( dosi crescenti da 10 mg una volta al giorno a 100 mg due volte al giorno solo nella fase 1 ) è stato somministrato per via orale in cicli continui di 21 giorni fino a progressione della malattia determinata dallo sperimentatore, tossicità inaccettabile, revoca del consenso o morte.
L'endpoint primario era la risposta globale e intracranica del tumore. Gli endpoint di attività sono stati valutati nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Lorlatinib.
Tra il 2014 e il 2016, sono stati valutati 364 pazienti, di cui ne sono stati arruolati 69 con tumore NSCLC positivo a ROS1. 21 su 69 pazienti ( 30% ) erano TKI-naive, 40 ( 58% ) avevano precedentemente ricevuto Crizotinib come unico TKI e 8 ( 12% ) avevano precedentemente ricevuto un TKI ROS1 non-Crizotinib o due o più TKI ROS1.
La durata mediana stimata del follow-up per la risposta è stata di 21.1 mesi. 13 pazienti su 21 ( 62% ) naive-a-TKI e 14 su 40 ( 35% ) precedentemente trattati con Crizotinib come unico inibitore della tirosina chinasi hanno presentato una risposta obiettiva.
Risposte intracraniche sono state raggiunte in 7 pazienti su 11 ( 64% ) naive a TKI e in 12 ( 50% ) su 24 pazienti trattati precedentemente con solo Crizotinib.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati ipertrigliceridemia ( 13 su 69 pazienti, 19% ) e ipercolesterolemia ( 10, 14% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 5 pazienti su 69 ( 7% ).
Non sono stati riportati decessi correlati al trattamento.
Lorlatinib ha mostrato attività clinica nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule avanzato ROS1-positivo, inclusi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale e quelli precedentemente trattati con Crizotinib.
Poiché i pazienti refrattari a Crizotinib hanno poche opzioni di trattamento, Lorlatinib potrebbe rappresentare un importante agente mirato nella linea successiva. ( Xagena2019 )
Shaw AT et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1691-1701
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