È stato proposto di stabilire alternative alla chemioterapia permanente per i pazienti con carcinoma pancreatico avanzato per affrontare la resistenza alla chemioterapia e la tossicità cumulativa.
Gli inibitori PARP ( poli-ADP-ribosio-polimerasi ) hanno mostrato efficacia in questo contesto; il blocco del checkpoint immunitario simultaneo potrebbe offrire un controllo sinergico del tumore.
Sono state esaminate la sicurezza e l'attività antitumorale del mantenimento con l'inibizione di PARP combinata con il blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con tumore pancreatico avanzato che avevano una risposta stabile alla chemioterapia a base di Platino.
È stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, di fase 1b/2 su Niraparib ( Zejula ) più terapia anti-PD-1 ( Nivolumab [ Opdivo ] ) o anti-CTLA-4 ( Ipilimumab [ Yervoy ] ) per pazienti con tumore pancreatico avanzato il cui tumore non era progredito dopo almeno 16 settimane di terapia a base di Platino.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Niraparib 200 mg per via orale al giorno più Nivolumab 240 mg per via endovenosa ogni 2 settimane ( successivamente modificato a 480 mg per via endovenosa ogni 4 settimane in base all'aggiornamento del produttore ) o Ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane per quattro dosi.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi.
I gruppi di trattamento non sono stati confrontati per l'attività, che è stata valutata in ciascun gruppo rispetto a una sopravvivenza libera da progressione clinicamente significativa a 6 mesi del 44% ( ipotesi nulla ).
La superiorità di un regime di trattamento sarebbe stata dichiarata se la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi fosse stata del 60% e l'inferiorità se la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi fosse stata del 27%.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio e che hanno avuto almeno una valutazione della risposta post-trattamento secondo i criteri RECIST versione 1.1 sono stati inclusi nella popolazione di efficacia.
La popolazione di sicurezza era composta da tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.
Sono stati arruolati 91 pazienti tra il 2018 e il 2021 e sono stati assegnati in modo casuale a Niraparib più Nivolumab ( n=46 ) o Niraparib più Ipilimumab ( n=45 ).
Di questi pazienti, 84 erano valutabili per l'endpoint di sopravvivenza libera da progressione ( Niraparib più Nivolumab=44; Niraparib più Ipilimumab=40 ).
Il follow-up mediano è stato di 23.0 mesi.
La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 20.6% ( P=0.0002 vs ipotesi nulla del 44% ) nel gruppo Niraparib più Nivolumab, e 59.6% ( P=0.045 ) nel gruppo Niraparib più Ipilimumab.
10 dei 46 pazienti ( 22% ) nel gruppo Niraparib più Nivolumab e 23 dei 45 pazienti ( 50% ) nel gruppo Niraparib più Ipilimumab hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o peggiore.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o peggiore nel gruppo Niraparib più Nivolumab sono stati ipertensione ( in 4 pazienti, 8% ), anemia ( 2, 4% ) e trombocitopenia ( 2, 4% ), mentre nel gruppo Niraparib più Ipilimumab questi sono stati affaticamento ( in 6, 14% ), anemia ( 5, 11% ) e ipertensione ( 4, 9% ).
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
L'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stato raggiunto nel gruppo di mantenimento con Niraparib più Ipilimumab, mentre Niraparib più Nivolumab ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione inferiore.
Questi risultati hanno evidenziato il potenziale per terapie di mantenimento non-citotossiche nei pazienti con tumore pancreatico avanzato. ( Xagena2022 )
Reiss KA et al, Lancet Oncology 2022; 23: 1009-1020
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