I risultati degli studi clinici di fase 2 e 3 in pazienti con melanoma avanzato hanno mostrato miglioramenti significativi nei pazienti che hanno raggiunto una risposta oggettiva e una prolungata sopravvivenza libera da progressione con la combinazione di Nivolumab ( Opdivo ), un anticorpo anti-PD-1, più Ipilimumab ( Yervoy ), un anticorpo anti-CTLA-4, rispetto al solo Ipilimumab.
Sono stati riportati i dati di sopravvivenza globale a 2 anni da uno studio randomizzato controllato che ha valutato questo trattamento nel melanoma avanzato non-trattato in precedenza.
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato, di fase 2, sono stati reclutati pazienti provenienti da 19 Centri oncologici specializzati in due Paesi ( Francia e Stati Uniti ).
I pazienti eleggibili avevano un’età a partire da 18 anni ed avevano melanoma non precedentemente trattato, inoperabile, di stadio III o IV e un Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) performance status di 0 o 1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una infusione endovenosa di Nivolumab 1 mg/kg più Ipilimumab 3 mg/kg oppure Ipilimumab 3 mg/kg più placebo, ogni 3 settimane per 4 dosi.
Successivamente, i pazienti assegnati a Nivolumab più Ipilimumab hanno ricevuto Nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, mentre i pazienti assegnati a Ipilimumab da solo hanno ricevuto placebo ogni 2 settimane durante questa fase.
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per stato della mutazione BRAF.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con melanoma BRAF V600 wild-type che hanno ottenuto una risposta obiettiva.
La sopravvivenza globale era un endpoint esplorativo.
Le analisi di efficacia sono state fatte sulla popolazione intention-to-treat, mentre la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2013 e il 2014, 179 pazienti sono stati esaminati e 142 arruolati, assegnando in modo casuale 95 pazienti a Nivolumab più Ipilimumab e 47 a Ipilimumab da solo.
In ciascun gruppo di trattamento, un paziente non ha più soddisfatto i criteri dello studio seguenti la randomizzazione e quindi, non ha ricevuto il farmaco in studio.
A un follow-up mediano di 24.5 mesi, la sopravvivenza globale a 2 anni è stata del 63.8% per i soggetti assegnati a Nivolumab più Ipilimumab e del 53.6% per quelli assegnati solo a Ipilimumab; la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi ( hazard ratio, HR=0.74, P=0.26 ).
Eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati riportati in 51 ( 54% ) dei 94 pazienti che hanno ricevuto Nivolumab più Ipilimumab rispetto a 9 ( 20% ) dei 46 pazienti che hanno ricevuto Ipilimumab da solo.
l più comuni eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati: colite ( 12, 13%, su 94 pazienti ) e aumento della alanina aminotransferasi ( 10, 11% ) nel gruppo di combinazione e diarrea ( 5, 11%, su 46 pazienti ) e ipofisite ( 2, 4% ) nel gruppo con solo Ipilimumab.
Eventi avversi di grado 3-4 gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 34 ( 36% ) dei 94 pazienti che hanno ricevuto Nivolumab più Ipilimumab ( colite in 10, 11%, su 94 pazienti, e diarrea in 5, 5% ) rispetto a 4 ( 9% ) dei 46 pazienti che hanno ricevuto Ipilimumab da solo ( diarrea in 2, 4%, di 46 pazienti, colite in 1, 2%, e ipofisite in 1, 2% ).
Non si sono verificati nuovi tipi di eventi avversi correlati al trattamento o decessi correlati al trattamento in questa analisi aggiornata.
Anche se il follow-up dei pazienti in questo studio è ancora in corso, i risultati di questa analisi suggeriscono che la combinazione di prima linea di Nivolumab più Ipilimumab potrebbe portare a un miglioramento dei risultati rispetto a Ipilimumab da solo in prima linea nei pazienti con melanoma avanzato.
I risultati suggeriscono esiti di sopravvivenza incoraggianti con l’immunoterapia in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2016 )
Hodi FS et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1558-1568
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