Il tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico è arricchito dalle aberrazioni del gene DDR ( DNA Damage Response ).
Lo studio TOPARP-B aveva come obiettivo quello di validare in modo prospettico l'associazione tra aberrazioni del gene DDR e la risposta a Olaparib ( Lynparza ) nel tumore alla prostata resistente alla castrazione metastatico.
In questo studio in aperto di fase 2 sono stati reclutati partecipanti da 17 ospedali del Regno Unito.
Gli uomini di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione precedentemente trattato con uno o due regimi chemioterapici con taxani e con un ECOG performance status di 2 o inferiore hanno eseguito test bioptici del tumore con sequenziamento mirato.
I pazienti con aberrazioni del gene DDR sono stati assegnati in modo casuale, con bilanciamento per il conteggio delle cellule tumorali circolanti allo screening, per ricevere 400 mg o 300 mg di Olaparib due volte al giorno, somministrato continuamente in cicli di 4 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario di risposta confermata è stato definito come un composito di tutti i pazienti che presentavano uno dei seguenti esiti: risposta obiettiva radiologica ( valutata dai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 ), riduzione dell'antigene prostatico specifico ( PSA ) del 50% o superiore ( PSA50 ) dal basale o conversione della conta delle cellule tumorali circolanti ( da 5 o più cellule per 7.5 ml di sangue al basale a meno di 5 cellule per 7.5 ml di sangue ).
È stata richiesta una risposta confermata in valutazioni consecutive dopo almeno 4 settimane per ciascun componente.
L'analisi primaria è stata effettuata nella popolazione valutabile. Se almeno 19 su 44 pazienti valutabili ( 43% ) in una coorte di dose rispondevano, la coorte di dose veniva considerata riuscita.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Olaparib.
In tutto 711 pazienti hanno acconsentito allo screening mirato tra il 2015 e il 2018.
161 pazienti avevano aberrazioni del gene DDR, 98 dei quali sono stati assegnati e trattati in modo casuale ( 49 pazienti per ogni dose di Olaparib ), con 92 pazienti valutabili per l'endpoint primario ( 46 pazienti per ogni dose di Olaparib ).
Il follow-up mediano è stato di 24.8 mesi.
La risposta composita confermata è stata raggiunta in 25 ( 54.3% ) su 46 pazienti valutabili nella coorte da 400 mg e 18 ( 39.1% ) su 46 pazienti valutabili nella coorte da 300 mg.
La risposta radiologica è stata raggiunta in 8 ( 24.2% ) su 33 pazienti valutabili nella coorte da 400 mg e 6 ( 16.2% ) su 37 nella coorte da 300 mg; la risposta PSA50 è stata raggiunta in 17 ( 37.0% ) su 46 pazienti e 13 ( 30.2% ) su 43; e la conversione della conta delle cellule tumorali circolanti è stata raggiunta in 15 ( 53.6% ) su 28 e 13 ( 48.1% ) su 27.
Il più comune evento avverso di grado 3-4 in entrambe le coorti è stata l'anemia ( 15 su 49 pazienti, 31%, nella coorte da 300 mg e 18 su 49, 37%, nella coorte da 400 mg ).
Sono state riportate 19 reazioni avverse gravi in 13 pazienti.
Un decesso probabilmente correlato al trattamento ( infarto del miocardio ) si è verificato dopo 11 giorni di trattamento nella coorte da 300 mg.
Olaparib ha attività antitumorale contro il tumore prostatico resistente alla castrazione metastatico con aberrazioni del gene DDR, supportando l'implementazione della stratificazione genomica del tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione nella pratica clinica. ( Xagena2020 )
Mateo J et al, Lancet Oncology 2020; 21: 162-174
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