I tumori delle vie biliari, che derivano dai dotti biliari intraepatici o extraepatici e dalla cistifellea, hanno generalmente una prognosi infausta e sono in aumento di incidenza in tutto il mondo.
Il trattamento standard per il tumore avanzato delle vie biliari è la chemioterapia con Gemcitabina e Cisplatino.
Poiché la maggior parte dei tumori delle vie biliari ha un microambiente immunosoppresso, la monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario è associata a un basso tasso di risposta obiettiva.
Si è valutato se l'aggiunta dell'inibitore del checkpoint immunitario Pembrolizumab ( Keytruda ) a Gemcitabina e Cisplatino migliori gli esiti rispetto ai soli Gemcitabina e Cisplatino nei pazienti con tumore avanzato delle vie biliari.
KEYNOTE-966 era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in 175 centri medici in tutto il mondo.
I partecipanti eleggibili avevano almeno 18 anni; avevano tumore del tratto biliare localmente avanzato o metastatico precedentemente non-trattato, non-resecabile; avevano una malattia misurabile secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1; e avevano un performance status dell'ECOG di 0 o 1.
I partecipanti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab 200 mg o placebo, entrambi somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane ( massimo 35 cicli ), in combinazione con Gemcitabina ( 1.000 mg /m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane; nessuna durata massima ) e Cisplatino ( 25 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane; massimo 8 cicli ).
La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica, stadio della malattia e sito di origine.
L'endpoint primario della sopravvivenza globale è stato valutato nella popolazione intent-to-treat.
L'endpoint secondario di sicurezza è stato valutato nella popolazione trattata.
Tra il 2019 e il 2021, 1.564 pazienti sono stati sottoposti a screening per l'idoneità, 1.069 dei quali sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab più Gemcitabina e Cisplatino ( gruppo Pembrolizumab; n=533 ) o placebo più Gemcitabina e Cisplatino ( gruppo placebo; n=536 ).
Il follow-up mediano dello studio all'analisi finale è stato di 25.6 mesi.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 12.7 mesi nel gruppo Pembrolizumab rispetto a 10.9 mesi nel gruppo placebo ( HR=0.83; P=0.0034, soglia di significatività, P=0.0200 ).
Nella popolazione trattata, il grado massimo di eventi avversi è stato da 3 a 4 in 420 su 529 partecipanti ( 79% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 400 su 534 ( 75% ) nel gruppo placebo; 369 partecipanti ( 70% ) nel gruppo Pembrolizumab e 367 ( 69% ) nel gruppo placebo hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento con un grado massimo da 3 a 4.
In tutto 31 partecipanti ( 6% ) nel gruppo Pembrolizumab e 49 ( 9% ) nel gruppo placebo sono deceduti a causa di eventi avversi, inclusi 8 nel gruppo Pembrolizumab ( 2% ) e 3 nel gruppo placebo ( 1% ) deceduti a causa di eventi avversi correlati al trattamento.
Sulla base di un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza globale rispetto a Gemcitabina e Cisplatino senza nuovi segnali di sicurezza, Pembrolizumab più Gemcitabina e Cisplatino potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con tumore del tratto biliare metastatico o non-resecabile precedentemente non-trattato. ( Xagena2023 )
Kelley RK et al, Lancet 2023; 401: 1853-1865
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