Pembrolizumab ( Keytruda ) è approvato per il trattamento del tumore avanzato negli adulti; tuttavia, non sono disponibili informazioni sulla sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici.
Sono state stabilite la dose raccomandata di fase 2 di Pembrolizumab e la sua sicurezza e attività antitumorale nel tumore avanzato in età pediatrica.
KEYNOTE-051 è uno studio in corso di fase 1/2 in aperto.
In questa analisi intermedia, i bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni sono stati reclutati in 30 ospedali in Australia, Brasile, Canada, Francia, Germania, Israele, Italia, Corea del Sud, Svezia, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti con melanoma o tumore solido o linfoma confermati centralmente, PD-L1 positivi, recidivati o refrattari e un punteggio Lansky Play / Karnofsky Performance status di 50 o superiore hanno ricevuto Pembrolizumab per via endovenosa alla dose iniziale di 2 mg/kg ogni 3 settimane.
La farmacocinetica e le tossicità dose-limitanti sono state utilizzate per stabilire la dose raccomandata di fase 2 e sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di questa dose.
Gli endpoint primari erano la determinazione delle tossicità dose-limitanti alla dose massima somministrata, la sicurezza e la tollerabilità e la percentuale di pazienti con risposta obiettiva a Pembrolizumab per ciascun tipo di tumore secondo i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 o INRC ( International Neuroblastoma Response Criteria ).
La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in tutti i pazienti trattati che hanno ricevuto almeno una dose di Pembrolizumab.
La segnalazione separata della coorte di pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario è stata una decisione post-hoc.
Il cut-off dei dati per questa analisi intermedia era settembre 2018.
Questo studio sta ancora arruolando pazienti.
Degli 863 pazienti sottoposti a screening tra il 2015 e il 2018, 796 presentavano tumori valutabili per l'espressione di PD-L1 ( 278, 35%, erano PD-L1 positivi ).
Sono stati arruolati 155 pazienti idonei e 154 avevano assunto almeno una dose di Pembrolizumab.
L'età media dei pazienti arruolati era di 13 anni.
Il follow-up mediano è stato di 8.6 mesi.
Non sono state riportate tossicità dose-limitanti nella fase 1 e le concentrazioni plasmatiche di Pembrolizumab erano coerenti con quelle precedentemente riportate negli adulti; la dose raccomandata di fase 2 è stata pertanto stabilita in 2 mg/kg ogni 3 settimane.
Dei 154 pazienti trattati, 69 ( 45% ) hanno manifestato eventi avversi di grado 3-5, più comunemente anemia in 14 pazienti ( 9% ) e riduzione della conta linfocitaria in 9 pazienti ( 6% ).
13 dei 154 pazienti ( 8% ) presentavano eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5, più comunemente ridotto numero di linfociti in 3 pazienti ( 2% ) e anemia in 2 ( 1% ) pazienti.
14 ( 9% ) pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi correlati al trattamento, più comunemente piressia ( 4, 3% ) e ipertensione e versamento pleurico ( 2 ciascuno, 1% ).
Quattro pazienti ( 3% ) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento e 2 ( 1% ) sono deceduti ( uno a causa di edema polmonare e uno a causa di versamento pleurico e polmonite ).
Dei 15 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, 2 hanno presentato una risposta completa e 7 una risposta parziale; quindi, 9 pazienti hanno raggiunto una risposta obiettiva ( 60.0% ).
Su 136 pazienti con tumori solidi e altri linfomi, 8 hanno avuto risposte parziali ( 2 pazienti ciascuno con carcinoma surrenalico e mesotelioma, e 1 paziente ciascuno con ganglioglioma maligno, sarcoma epitelioide, carcinoma linfoepiteliale e tumore rabdoide maligno ); la proporzione di pazienti con una risposta obiettiva è stata del 5.9%.
Pembrolizumab è stato ben tollerato e ha mostrato attività antitumorale incoraggiante nei pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario, in linea con l'esperienza in pazienti adulti.
Pembrolizumab ha avuto una bassa attività antitumorale nella maggior parte dei tipi di tumore pediatrici e sono state osservate risposte solo in alcuni rari tipi di tumore PD-L1 positivi, suggerendo che l'espressione di PD-L1 da sola non sia sufficiente come biomarcatore per la selezione di pazienti pediatrici che è probabile che rispondano agli inibitori del checkpoint PD-1.
I risultati finali di KEYNOTE-051 riferiranno ulteriormente sull'attività di Pembrolizumab nel linfoma di Hodgkin, nei tumori con alta instabilità dei microsatelliti e nel melanoma. ( Xagena2020 )
Geoerger B et al, Lancet Oncology 2020; 21: 121-133
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