Uno studio randomizzato ha mostrato che i pazienti con cancro gastrico, trattati in precedenza, hanno ottenuto un modesto beneficio di sopravvivenza con Ramucirumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare 2 ( VEGFR-2 ).
Rispetto al placebo, la sopravvivenza globale è migliorata di circa 6 settimane e la sopravvivenza libera da progressione di 3-4 settimane nei pazienti trattati con Ramucirumab.
Entrambi i risultati hanno raggiunto la significatività statistica.
Due terzi dei pazienti con tumore gastrico presentano malattia in fase avanzata al momento della diagnosi.
La terapia di prima linea per la malattia avanzata e metastatica, in genere consiste nell’impiego della chemioterapia citotossica, che è associata a una sopravvivenza mediana di 8-10 mesi.
Non esiste nessun trattamento di seconda linea approvato per il carcinoma gastrico.
E’ stato ipotizzato che VEGFR-2 e i suoi ligandi svolgano un ruolo nella patogenesi del cancro gastrico tramite un effetto di controllo della angiogenesi.
In modelli preclinici di cancro gastrico, la inibizione di VEGFR-2 ha portato a una riduzione della crescita e della vascolarizzazione del tumore.
Nei pazienti con tumore gastrico, i livelli circolanti e intratumorali di VEGF sono risultati associati ad aggressività e a sopravvivenza del tumore.
Negli studi di fase I è emerso che Ramucirumab potrebbe essere somministrato con cadenza settimanale, bisettimanale, o ogni 3 settimane.
La somministrazione una volta ogni 2 o 3 settimane non è risultata associata a una dose massima tollerata.
La tossicità dose-limitante con dosaggio settimanale era rappresentata da: ipertensione e trombosi venosa profonda. Eventi avversi di grado 3/4 sono risultati rari.
Ramucirumab è stato studiato in fase III su 355 pazienti con tumore dello stomaco o tumore della giunzione gastroesofagea, che era progredito dopo il trattamento di prima linea con chemioterapia citotossica.
Solo i pazienti con buon performance status ( ECOG 0-1 ) sono stati arruolati.
Tutti i pazienti hanno ricevuto la migliore terapia di supporto e sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a Ramucirumab oppure a placebo, con somministrazione ogni 2 settimane.
Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale.
I pazienti nel braccio Ramucirumab hanno ricevuto una mediana di 4 infusioni. La durata mediana del trattamento è stata di 8 settimane.
E’ stata osservata una sopravvivenza globale mediana di 5.2 mesi con Ramucirumab e 3.8 mesi con placebo.
La differenza si è tradotta in un rapporto di rischio ( hazard ratio, HR ) di 0.776, che rappresenta una riduzione del rischio del 23% con Ramucirumab ( P=0.0473 ).
La sopravvivenza a 6 mesi è stata del 42% nel braccio Ramucirumab e del 32% con il placebo, e la sopravvivenza a 12 mesi è stata, rispettivamente, del 18% e 12%.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2.1 mesi con Ramucirumab e di 1.3 mesi con placebo, con una riduzione del 50% del rischio di progressione ( HR=0.483, P inferiore a 0.0001 ).
I pazienti trattati con Ramucirumab hanno presentato una sopravvivenza mediana a 3 mesi del 40%, contro il 16% per il gruppo placebo.
L'analisi dei sottogruppi ha mostrato un vantaggio consistente per Ramucirumab per tutti i gruppi pre-specificati, con l'eccezione delle donne, che non hanno beneficiato in modo significativo del trattamento.
Le donne rappresentavano circa il 30% dei pazienti arruolati nello studio.
L'analisi multivariata ha identificato tre fattori predittivi indipendenti di sopravvivenza globale, oltre al trattamento assegnato: metastasi peritoneale ( HR=1.76, p inferiore a 0.0001 ), performance status ( 1 vs 0, HR=1.66, p=0.0003 ), e localizzazione del tumore primario nella giunzione gastroesofagea ( HR=1.44, P=0.008 ).
Eventi avversi emergenti dal trattamento ( tutti i gradi, maggiore o uguale al 10% dei pazienti ) sono stati: affaticamento, dolore addominale, diminuzione dell'appetito, vomito, stipsi, anemia, e disfagia.
I bracci di trattamento non hanno mostrato differenze significative rispetto a uno qualsiasi degli eventi avversi comuni. Gli eventi avversi di grado 3+ si sono verificati con frequenza simile nei due gruppi.
L’ipertensione si è verificata più spesso con Ramucirumab, sia in generale ( 16.1% versus 7.8% ) sia di grado 3+ ( 7.6% vs 2.6% ). ( Xagena2013 )
Fonte: American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2013
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