I checkpoint immunitari PD-L1 e CTLA-4 inibiscono l'attività antitumorale delle cellule T.
Il trattamento combinato con l’anticorpo anti-PD-L1 Durvalumab e l'anticorpo anti-CTLA-4 Tremelimumab potrebbe fornire una maggiore attività antitumorale di entrambi i farmaci da soli.
Uno studio ha valutato Durvalumab più Tremelimumab in pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato squamoso o non-squamoso.
Lo studio multicentrico, non randomizzato, in aperto, di fase 1b, è stato effettuato presso 5 Centri oncologici negli Stati Uniti.
Sono stati arruolati pazienti naive alla immunoterapia di età a partire da 18 anni con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato.
Ai pazienti è stato somministrato Durvalumab a dosi di 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg o 20 mg/kg ogni 4 settimane, o 10 mg/kg ogni 2 settimane, e Tremelimumab a dosi di 1 mg/kg, 3 mg/kg, o 10 mg/kg ogni 4 settimane per 6 dosi poi ogni 12 settimane per 3 dosi.
L'endpoint primario della fase di dose-escalation ( aumento graduale del dosaggio ) era la sicurezza.
Le analisi di sicurezza sono state basate sulla popolazione trattata.
La fase di espansione della dose è in corso.
Tra il 2013 e il 2015, sono stati arruolati 102 pazienti nella fase di dose-escalation e hanno ricevuto un trattamento.
Al 2015, il follow-up mediano era di 18.8 settimane.
La dose massima tollerata è stata superata nella coorte che ha ricevuto Durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane più Tremelimumab 3 mg/kg, con 2 ( 30% ) dei 6 pazienti che hanno presentato una tossicità dose-limitante ( uno ha avuto aumento della aspartato aminotransferasi ( AST ) e della alanina aminotransferasi ( ALT ) di grado 3, e uno ha avuto un aumento della lipasi di grado 4 ).
I più frequenti eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento sono stati diarrea ( 11, 11% ), colite ( 9, 9% ), e aumento della lipasi ( 8, 8% ).
Interruzioni dello studio attribuibili a eventi avversi correlati al trattamento si sono verificate in 29 ( 28% ) su 102 pazienti.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 37 ( 36% ) su 102 pazienti.
22 pazienti sono deceduti durante lo studio, e 3 decessi sono stati correlati al trattamento.
I decessi correlati al trattamento sono avvenuti a causa di complicazioni derivanti da miastenia gravis ( Durvalumab 10 mg/kg ogni 4 settimane più Tremelimumab 1 mg/kg ), versamento pericardico ( Durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane più Tremelimumab 1 mg/kg ) e malattia neuromuscolare ( Durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane più Tremelimumab 3 mg/kg ).
L’evidenza dell’attività clinica è stata riscontrata sia nei pazienti con tumori PD-L1-positivi che in quelli con tumori PD-L1-negativi.
Risposte oggettive confermate sono state raggiunte da 6 ( 23% ) dei 26 pazienti nella coorte Tremelimumab 1 mg/kg combinato, che comprendeva 2 ( 22% ) dei 9 pazienti con tumori PD-L1-positivi e 4 ( 29% ) dei 14 pazienti con tumori PD-L1-negativi, compresi quelli senza colorazione PD-L1 ( 4 su 10 pazienti, 40% ).
Durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane più Tremelimumab 1 mg/kg ha mostrato un profilo di tollerabilità gestibile, con attività antitumorale indipendentemente dallo stato di PD-L1, ed è stato selezionato come la dose per gli studi di fase 3 attualmente in corso. ( Xagena2016 )
Antonia S et al, Lancet 2016; 17: 299-308
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